科技創(chuàng)新，作為大國經(jīng)濟(jì)發(fā)展的壓艙石，以厚重的力量為中國崛起保駕護(hù)航。時至今日，創(chuàng)新正進(jìn)入“深水區(qū)”，AI、芯片、新能源、生物醫(yī)藥等硬核科技成為資本關(guān)注的主流方向。從技術(shù)走向商業(yè)，企業(yè)盈利的周期被拉長，創(chuàng)業(yè)游戲的hard模式被點(diǎn)亮，下場者需要十二分的勇敢與擔(dān)當(dāng)。

硬科技的迭代故事值得書寫，創(chuàng)業(yè)者的砥礪歷程值得銘記。為此，36氪特推出“Tech100”欄目，選取百家具有硬科技含量的高潛力企業(yè)，記錄他們?nèi)绾畏礁呗柕募夹g(shù)壁壘、打磨令市場驚艷的產(chǎn)品、集結(jié)力量走向商業(yè)成功。

Tech100，從百家企業(yè)創(chuàng)新的橫截面，看到即將到來的未來。

文 | 林廣源 海若鏡

36氪獲悉，AI+合成肽新藥研發(fā)企業(yè)「呈元科技」（（Syneron Tech）近日完成數(shù)千萬美元pre-A輪融資，由聯(lián)想創(chuàng)投、格力產(chǎn)投共同領(lǐng)投。呈元科技成立于2022年4月，由創(chuàng)新工場塔尖孵化，先后獲得創(chuàng)新工場旗下三只基金的種子輪及天使輪投資。成立不到一年間，呈元科技再次完成Pre-A輪融資。

ChatGPT兩月間用戶破億，生成式預(yù)訓(xùn)練大模型（GPT）展現(xiàn)出強(qiáng)大的語言生成能力。人工智能在互聯(lián)網(wǎng)爆火，相關(guān)概念股多次漲停。36氪了解到，AI for Science 在學(xué)術(shù)界的熱度高漲，尤其是生物技術(shù)領(lǐng)域，利用人工智能從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)，減少試錯是研究人員努力追求的目標(biāo)。AlphaFold2在預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上的成功拓寬了AI的應(yīng)用前景，部分公司正通過AI技術(shù)在生物技術(shù)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化應(yīng)用。

近期，呈元科技聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO（首席執(zhí)行官）張驍博士、聯(lián)合創(chuàng)始人兼CAIO（首席人工智能科學(xué)家）高欣教授接受了36氪的采訪，講述AI在生物技術(shù)領(lǐng)域的商業(yè)應(yīng)用進(jìn)展，及呈元科技的技術(shù)開發(fā)現(xiàn)狀。

復(fù)合、開放的創(chuàng)始團(tuán)隊

呈元科技是創(chuàng)新工場塔尖孵化的、以自然語言處理（NLP）人工智能技術(shù)為核心的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)。創(chuàng)始人張驍博士畢業(yè)于美國羅格斯大學(xué)化學(xué)與生物化學(xué)系，后進(jìn)入投融資領(lǐng)域，創(chuàng)業(yè)前為易凱資本合伙人，帶領(lǐng)團(tuán)隊完成過累計近400億元的生物醫(yī)藥企業(yè)股權(quán)交易。2021年，張驍感受到生物科技行業(yè)正在發(fā)生根本性的變化，便開始思考中國生物科技公司的新出路?！盎貧w生物技術(shù)高風(fēng)險、高回報的本質(zhì)，針對全球未滿足臨床需求，選擇最具成藥性的藥物模態(tài)且采用最有效率的研發(fā)范式做原始創(chuàng)新”，成為張驍創(chuàng)立呈元科技的初心。

經(jīng)創(chuàng)新工場董事長兼CEO李開復(fù)介紹，高欣與張驍及另兩位生物醫(yī)藥領(lǐng)域的華人科學(xué)家結(jié)識，并經(jīng)過深入探討后決定共同創(chuàng)立呈元科技，加盟成為公司的“Methodology Developer”和“Problem Solver”。

高欣是清華大學(xué)計算科學(xué)與技術(shù)學(xué)士、滑鐵盧大學(xué)計算科學(xué)博士、卡內(nèi)基梅隆大學(xué)雷恩學(xué)者，目前任沙特阿卜杜拉國王科技大學(xué)（KAUST）計算機(jī)科學(xué)系終身正教授、計算生物學(xué)中心主任、及智慧醫(yī)療中心副主任。他在生物信息學(xué)及機(jī)器學(xué)習(xí)的期刊和會議上發(fā)表論文320多篇，總影響因子超過1500，是60余項國際發(fā)明專利的第一發(fā)明人。

此外，“基于綜合能力平衡、開放互信原則組建的核心團(tuán)隊”還包括擔(dān)任聯(lián)合創(chuàng)始人和CSO（首席科學(xué)官）的顏艷博士，其畢業(yè)于美國哥倫比亞大學(xué)分子生物學(xué)、藥理學(xué)專業(yè)。創(chuàng)業(yè)前在葛蘭素史克（GSK）美國研發(fā)中心工作17年，是腫瘤方向資深科學(xué)總監(jiān)，負(fù)責(zé)過多個全球新（First in class) 抗癌藥物從靶點(diǎn)驗證到臨床階段全過程開發(fā)，有多個小分子和大分子藥物獲批經(jīng)驗，對腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞創(chuàng)新靶點(diǎn)及癌癥治療創(chuàng)新技術(shù)有深入研究。

另一位聯(lián)合創(chuàng)始人是全球穿膜肽領(lǐng)域科學(xué)家、美國俄亥俄州立大學(xué)終身教授裴德華，其曾是美國上市生物科技公司Entrada Therapeutics的科學(xué)創(chuàng)始人，2022年底Entrada Therapeutics與知名生物醫(yī)藥企業(yè)Vertex Pharmaceuticals 就治療1型強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥 (DM1)的臨床前產(chǎn)品達(dá)成合作，首付款達(dá)$2.24億美元。

呈元科技的技術(shù)能力還體現(xiàn)在干濕實驗閉環(huán)之中。張驍表示：“從最開始的立項環(huán)節(jié)，干濕實驗團(tuán)隊就會進(jìn)行交流和論證。”高欣告訴36氪：“干實驗側(cè)主要是做AI模型，然后采用高通量、濕實驗側(cè)的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證和下一輪迭代，在迭代的過程中不斷改善模型。”據(jù)了解，呈元科技瞄準(zhǔn)細(xì)胞內(nèi)難以成藥的蛋白-蛋白相互作用靶點(diǎn)（PPI），開發(fā)了針對合成肽藥物的多目標(biāo)生成式AI設(shè)計平臺（SynCore）。

平臺能力：AI+合成肽高通量實驗

SynCore平臺的核心基礎(chǔ)與GPT類似，“呈元科技自去年7月就已經(jīng)布局了多肽的預(yù)訓(xùn)練大模型，多個研究成果近期將發(fā)表在Nature子刊等國際頂尖期刊上?！备咝缹?6氪介紹道，“ChatGPT之所以有當(dāng)前的智能化，是因為在GPT大模型的基礎(chǔ)上加入了Chat，相當(dāng)于累加了強(qiáng)化學(xué)習(xí)。強(qiáng)化學(xué)習(xí)的邏輯是利用環(huán)境或人提供的反饋對模型進(jìn)行修正?！?strong>對于呈元科技而言，針對多肽藥物設(shè)計的預(yù)訓(xùn)練大模型在概念上等價于“GPT”，該平臺對多肽藥物的多個成藥性指標(biāo)的優(yōu)化，實質(zhì)上是強(qiáng)化學(xué)習(xí)模型，可以看作是多任務(wù)版的“Chat”。

據(jù)了解，ChatGPT是單模態(tài)的預(yù)訓(xùn)練大模型，僅對自然語言進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練；而呈元科技的大模型橫跨多種模態(tài)，且不同成藥性指標(biāo)的同時優(yōu)化問題也更加復(fù)雜。例如，需要考慮合成肽藥物與靶點(diǎn)的親和力、特異性，以及穩(wěn)定性、免疫原性、穿膜性等多方面性質(zhì)。

具體來說，成藥性指標(biāo)優(yōu)化方面，“呈元科技的模型在In Silicon(計算性能)和In Vitro(實驗性能)的頭對頭比較方面，顯示出一定優(yōu)勢。”此外，由于穿膜肽是前沿科學(xué)領(lǐng)域，高質(zhì)量的公開數(shù)據(jù)有限，也是目前AI鮮為涉足的應(yīng)用場景。呈元科技通過加大數(shù)據(jù)挖掘投入、以自產(chǎn)或合作方式獲取大量數(shù)據(jù)、創(chuàng)新建模等方法，將穿膜性的預(yù)測準(zhǔn)確度提高到92%。目前呈元科技已將超大規(guī)模預(yù)訓(xùn)練加多任務(wù)強(qiáng)化學(xué)習(xí)的平臺，及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和交互作用建模的自主研發(fā)模型應(yīng)用于多種應(yīng)用場景和管線。

在數(shù)據(jù)容量和流量方面，“呈元科技的合成肽高通量篩選及合成平臺已經(jīng)與AI平臺形成干濕閉環(huán)，并在幾個重磅靶點(diǎn)上完成了迭代，”高欣告訴36氪，“針對每個擬開發(fā)管線，提供超過10的10次方量級的合成肽數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集?！?/p>在模型整體上，呈元科技注重系統(tǒng)性設(shè)計和工程化，不同層次具備不同的分辨率和通量。此外，平臺模型能夠?qū)崿F(xiàn)“內(nèi)插值”和“外插值”，“基于已有多肽為起點(diǎn)做優(yōu)化是內(nèi)插值，從零生成具有目標(biāo)成藥性的多肽是外插值，呈元科技同時具備這些能力?！?/p>

將First-In-Class管線推向臨床

談到藥物靶點(diǎn)和管線，張驍認(rèn)為：“全球生物科技行業(yè)在發(fā)展方面已經(jīng)遇到了一些瓶頸，傳統(tǒng)的大分子或小分子藥物開發(fā)空間越來越小，Me-Too、Fast Follow管線壓力很大。AI能夠大幅提升創(chuàng)新藥的早期研發(fā)效率，因此呈元科技選擇First-In-Class。”

合成肽是一種全新的多肽類藥物，傳統(tǒng)多肽藥物主要基于生物體內(nèi)的天然肽改造而成，而合成肽是經(jīng)過人工設(shè)計、合成的自然界不存在的多肽類化合物，且組成合成肽的氨基酸也并非全部天然。比起天然肽，合成肽具有結(jié)構(gòu)剛性強(qiáng)、體內(nèi)穩(wěn)定性高、靶標(biāo)親和力強(qiáng)等性質(zhì)；相比小分子，合成肽與靶標(biāo)蛋白作用面積更大，結(jié)合更緊密，特異性更強(qiáng)；相比抗體等大分子藥物，合成肽能夠?qū)崿F(xiàn)穿膜，作用于胞內(nèi)大量“不可成藥”靶點(diǎn)。

此外，張驍還向36氪介紹了呈元科技基于合成肽的藥物遞送載體Syn-mask，“該載體具有腫瘤靶向性，能夠延長藥物半衰期、可在體內(nèi)自然降解不會引發(fā)副作用。”以及穿膜肽平臺BCP，“該平臺可遞送包括多肽、RNA、蛋白等多類型藥物分子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，具有較高的穿膜效率?！?/p>商業(yè)模式方面，張驍告訴36氪，“呈元科技會將First-In-Class的產(chǎn)品自主推進(jìn)到臨床階段，并尋求與全球制藥企業(yè)合作開發(fā)，也會依托平臺技術(shù)開展對外合作。公司未來收入來源于交易的里程碑付款、銷售分成以及平臺技術(shù)合作收益。”據(jù)了解，日本多肽藥物公司PeptiDream也有類似的商業(yè)模式，目前該公司已有4個產(chǎn)品進(jìn)入臨床Ⅰ期，當(dāng)前市值約2300億日元（約合人民幣116億）。

據(jù)德勤律師事務(wù)所統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2022年藥物研發(fā)的平均預(yù)期回報率降到1.2%，是13年來觀察到的最低的投資回報率。此外，德勤聯(lián)合上海市科協(xié)發(fā)布的《中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新趨勢展望》指出，人工智能的運(yùn)用可有效節(jié)約全球每年約280億美元的新藥研發(fā)成本。這一領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng)新和管線進(jìn)展，值得長期關(guān)注。