輝瑞沒進(jìn)醫(yī)保，國產(chǎn)藥的機(jī)會(huì)來了？

1月8日，第五輪國家醫(yī)保談判落幕，根據(jù)國家醫(yī)保局相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，在公眾非常關(guān)注的新冠藥物領(lǐng)域，輝瑞的新冠*藥Paxlovid（俗稱“P藥”）因?yàn)槠髽I(yè)“報(bào)價(jià)高未能成功”。

對(duì)于輝瑞報(bào)價(jià)和國家醫(yī)保局的底價(jià)，坊間有很多猜測(cè)，先是有消息透露“輝瑞報(bào)價(jià)600多元，而醫(yī)保局底價(jià)100多元”，很快有“渠道人士”通過財(cái)新辟謠，企業(yè)報(bào)價(jià)保持在“1890元這個(gè)價(jià)格基本上沒降”。

談判過程沒有公開，具體細(xì)節(jié)也就無從得知?？梢源_定的是，談判后Paxlovid并沒有降價(jià)，目前在中國的掛網(wǎng)價(jià)（相當(dāng)于醫(yī)院采購價(jià)）是1890元/盒，在3月31日前，醫(yī)?；疬€會(huì)按照這個(gè)價(jià)格的一定比例予以臨時(shí)支付。

也就是說，在此期間，符合條件的基本醫(yī)保參保人，可以花幾百元在公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)買到這款藥。而超出這個(gè)時(shí)間，就只能原價(jià)購買了，如果在私立醫(yī)院開藥，還需要加上不菲的掛號(hào)費(fèi)。

對(duì)于舍得花5萬元從黑市買藥來囤的人來說，1890元算不上高價(jià)，但是對(duì)于更多的普通家庭來說，還是一筆不小的開銷。

在這種情況下，國產(chǎn)新冠*藥又成了“全村的希望”。

按照中國醫(yī)藥市場的邏輯，Paxlovid保持高價(jià)位，對(duì)于國產(chǎn)新冠小分子藥來說，也是一種機(jī)會(huì)。這意味著在新冠病毒流行期間，中國還有相當(dāng)一部分對(duì)低價(jià)新冠小分子藥物的需求未被滿足。這一段“真空”，也正是國產(chǎn)藥“圍剿”P藥的*機(jī)會(huì)。

根據(jù)公開資料，目前國產(chǎn)新冠小分子藥物，除了已經(jīng)獲有條件批準(zhǔn)上市的阿茲夫定片，還有至少13款在研，其中進(jìn)展較快的藥品，包括了君實(shí)生物的VV116、南京先聲藥業(yè)的SIM0417、廣東眾生藥業(yè)的RAY1216等，主要集中在RdRp抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑兩大路線。

1月9日，就在國家醫(yī)保局宣布Paxlovid談判失敗的第二天，廣生堂發(fā)公告宣稱其新冠小分子口服藥有優(yōu)越的療效，在“新冠患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間”上明顯優(yōu)于Paxlovid及安慰劑，接下來的一天，該公司股價(jià)原地起跳，半天就大漲了近14%。

國產(chǎn)小分子新冠藥究竟成色如何？能承擔(dān)得起臨床和市場的期待嗎？

持續(xù)三年的競賽

全球圍繞新冠小分子*藥的競賽持續(xù)三年，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。

如今，針對(duì)新冠藥物研發(fā)，正在分化出一些主流的研發(fā)路線。

小分子抗病毒藥，因?yàn)榻o藥方便、可居家服用、不用擠占醫(yī)療資源，成本更低等特點(diǎn)，一直公認(rèn)是中低收入國家*的抗疫手段。即便是在發(fā)達(dá)國家，小分子藥作為疫苗的有效補(bǔ)充，也在大規(guī)模用于脆弱人群的保護(hù)，在減少重癥、死亡、醫(yī)療資源擠兌上發(fā)揮作用。

根據(jù)美國公開數(shù)據(jù)，僅Paxlovid就已經(jīng)分發(fā)了670萬療程。另據(jù)輝瑞的一份聲明，截至2022年11月30日，該公司已經(jīng)向全球52個(gè)國家和地區(qū)提供了近3700萬療程的Paxlovid。

圍繞小分子藥物的研發(fā)從三年前疫情暴發(fā)之初，就已是各方暗戰(zhàn)的焦點(diǎn)。

從最初“老藥新用”的羥氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韋、抗艾滋病毒的克力芝（洛匹那韋/利托那韋）、阿比多爾、阿茲夫定，到基于結(jié)構(gòu)重新設(shè)計(jì)的瑞德西韋、Paxlovid、莫努匹韋、VV116，都是中外獵藥人持續(xù)開發(fā)探索過程中認(rèn)為有效的藥物。

如今這些藥物中，絕大多數(shù)已被臨床實(shí)踐證實(shí)并沒有效果，最終獲得認(rèn)可的是輝瑞的Paxlovid和默沙東的莫諾拉韋等少部分藥品。

它們當(dāng)然不是人們最初預(yù)期的藥到病除的“*藥”，卻是人類對(duì)抗新冠病毒的重要手段之一。特別是在疫苗作用不夠理想的情況下，小分子藥、疫苗以及其他治療方法的合力，簡直是“三個(gè)臭皮匠”，全靠合作來充當(dāng)“諸葛亮”。

Paxlovid和莫諾拉韋，代表著兩種主流研發(fā)方向，都是打斷病毒復(fù)制的關(guān)鍵靶點(diǎn)，目前被認(rèn)為是相對(duì)較好的研發(fā)路線。

其中，Paxlovid所選的靶點(diǎn)是阻止病毒蛋白合成的3CL靶點(diǎn)，是一種3CL蛋白酶抑制劑；莫諾拉韋則是針對(duì)病毒遺傳物質(zhì)形成的RdRp靶點(diǎn)起效，是核苷類似物。

目前圍繞這兩個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行開發(fā)的藥品不在少數(shù)，其中包括：吉利德的瑞德西韋，以及有“口服版瑞德西韋”之稱的君實(shí)生物的VV116、吉利德的GS-5245，都是RdRp靶點(diǎn)；而南京先聲藥業(yè)的SIM0417和眾生藥業(yè)的RAY1216，都屬于3CL蛋白酶抑制劑，與Paxlovid作用機(jī)制類似。

此外，石藥集團(tuán)的SYH2055也于2022年12月初拿到了臨床批件。該公司的公告顯示，從臨床前數(shù)據(jù)看，該藥“在新冠真病毒感染的動(dòng)物模型體內(nèi)顯著降低肺部病毒載量并明顯改善肺部炎癥，優(yōu)于同劑量奈瑪特韋（虎嗅注：奈瑪特韋是Paxlovid有效成分）”，還“有望克服奈瑪特韋必須與利托那韋聯(lián)用的缺陷”。

實(shí)際上，在主流靶點(diǎn)之外，JAK抑制劑、微管蛋白抑制劑、雄激素受體拮抗劑等也都有產(chǎn)品在研。其中，JAK抑制劑領(lǐng)域，已有美國Incyte開發(fā)的巴瑞替尼，且已經(jīng)獲批用于重癥治療。世衛(wèi)組織WHO的用藥推薦中，也將該藥與糖皮質(zhì)激素、IL-6受體拮抗劑被列為重型和危重型患者的“強(qiáng)烈推薦”藥。

當(dāng)然，巴瑞替尼不是抗病毒的，是對(duì)抗人體免疫反應(yīng)進(jìn)而抑制炎癥風(fēng)暴的一種藥物。目前國內(nèi)也有澤景制藥在跟進(jìn)研發(fā)，他們的鹽酸杰克替尼就與巴瑞替尼具有類似的作用機(jī)制。

可以說，三年來，中國在新冠小分子藥物研發(fā)領(lǐng)域一直是緊緊跟隨的狀態(tài)。

而1月8日國家醫(yī)保局官宣與輝瑞談判失敗，P藥未能大幅降價(jià)進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，也給這些國產(chǎn)藥后來者留出了機(jī)會(huì)。

在這幾條主流研發(fā)路線中，最后將會(huì)有哪些國產(chǎn)藥跑出來？希望又有多大？

滯后的“中國隊(duì)”奮起直追

新冠小分子藥的市場正面臨急劇的變化。

2022年11月，日本鹽野義制藥的Xocova也在日本獲得了緊急批準(zhǔn)。這款藥也屬于3CL蛋白酶抑制劑，主要用于輕癥患者。這是全球獲批上市的第二款3CL蛋白酶抑制劑，也是第三款阻斷病毒復(fù)制、防重癥的小分子藥。全球新冠小分子藥市場競爭又增壓力。

同時(shí)，中國的疫情也正在催熟國產(chǎn)新冠小分子藥。多位醫(yī)藥行業(yè)人士向虎嗅表示，開發(fā)3CL蛋白酶抑制劑的技術(shù)門檻并不高，“P藥不是什么新鮮得不得了的藥”。一位業(yè)內(nèi)人士表示。

從實(shí)際情況看，中國藥企對(duì)3CL抑制劑的布局確實(shí)也有開花結(jié)果的希望。

2022年底，各地疫情陸續(xù)起步的時(shí)候，創(chuàng)新藥企業(yè)比較集中的江蘇省就組織當(dāng)?shù)仄髽I(yè)開“調(diào)度會(huì)”。江蘇省藥監(jiān)局透露，先聲藥業(yè)與中國科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開發(fā)的SIM0417，將于2023年2月上市。這也是中國進(jìn)展最快的3CL靶點(diǎn)藥物。

同樣速度較快的眾生藥業(yè)RAY1216，一種3CL蛋白酶抑制劑也已經(jīng)啟動(dòng)了三期臨床試驗(yàn)。根據(jù)公司公開信息，該藥甚至有成為“*新冠口服藥的潛力”。

RdRp抑制劑賽道也不甘落后。12月29日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）刊發(fā)了中國新冠口服藥VV116與Paxlovid“頭對(duì)頭”試驗(yàn)的結(jié)果，結(jié)果表明VV116療效非劣性，且安全性更好。

還有一些“后起之秀”。2023年1月7日，廣生堂又發(fā)出公告，公布一項(xiàng)不超過9.48億元的融資計(jì)劃，其中就包括了一款新冠口服小分子藥的研發(fā)（代號(hào)：GST-HG171），這也是款3CL蛋白酶抑制劑，早在9月份就拿到了臨床批件。

虎嗅查詢中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2022年的12月26日、27日，有兩項(xiàng)評(píng)估GST-HG171對(duì)新冠感染者安全性有效性的試驗(yàn)在線上注冊(cè)。

來自：中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心

隨著跑在前面的在研藥品，陸續(xù)進(jìn)入申報(bào)上市階段，新冠小分子藥的競爭到了決戰(zhàn)的階段，各相關(guān)方都拉開了“終點(diǎn)沖刺”的架勢(shì)。

事實(shí)上，在2022年11月11日，國家衛(wèi)健委發(fā)布抗疫“二十條”新規(guī)之前，因?yàn)檫M(jìn)展滯后，中國的新冠藥是否還有必要研發(fā)下去，已經(jīng)成了頗具爭議性的問題。

在2021年底以來，吉利德的瑞德西韋、默沙東的莫諾拉韋、輝瑞的Paxlovid 相繼獲批，且Paxlovid 在全球銷售額持續(xù)走高以后，這一問題更加突出。因?yàn)?，這意味著，Paxlovid正在占據(jù)市場主導(dǎo)，加上全球疫情高峰也正在過去，留給后來者的空間越來越小。

根據(jù)輝瑞公布的數(shù)據(jù)，2022年前三季度Paxlovid銷售額增長迅猛——*季度14.7億美元，第二季度到81億美元；到第三季度銷售額有所下降，也有75.14億美元。

如今，很多產(chǎn)品的研究，已經(jīng)在布局將產(chǎn)品定位向輕癥甚至是預(yù)防新冠病毒感染調(diào)整了，其目的既是要避開與Paxlovid的正面競爭，也是在新冠感染癥狀越來越輕的情況下，為更廣闊的市場做準(zhǔn)備。

比如：歌禮藥業(yè)的ASC11擬開發(fā)的三個(gè)適應(yīng)癥，就覆蓋了輕癥、重癥治療和預(yù)防?？婆d制藥的SHEN26此前完成的一期試驗(yàn)，也是集中在縮短輕型、普通型患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間上。

國產(chǎn)藥能抓住機(jī)會(huì)嗎？

客觀來說，中國處于疫情爆發(fā)期，以及Paxlovid的價(jià)格較高，不能滿足中國抗疫對(duì)藥品“物美價(jià)廉”的要求，給了國產(chǎn)新冠小分子藥爭奪市場的機(jī)會(huì)。但是中國新冠小分子要想爭取到這樣的機(jī)會(huì)，就要先獲批上市，獲批上市的條件，就是要安全性、有效性能夠達(dá)到藥品審批部門的標(biāo)準(zhǔn)。

1月11日的國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布會(huì)上，國家醫(yī)保局醫(yī)藥服務(wù)管理司處長黃心宇表示，近期有一些新冠治療新藥在陸續(xù)申報(bào)上市。

這實(shí)際上是把抗疫的“接力棒”交到了藥品審批部門和相關(guān)藥企的手里。

如果國產(chǎn)新冠小分子藥能夠順利上市，無疑是可以給患者更多的選擇，藥企也會(huì)有可觀的回報(bào)。

不過，要想真正抓住這個(gè)機(jī)會(huì)，國產(chǎn)新冠小分子藥還是要拿出更多可靠的證據(jù)才行。

Paxlovid在中國沒有降價(jià)，很大程度上，也是因?yàn)樵撍幨悄壳叭蜃钣懈偁幜Φ乃幤?，在防重癥、減少住院、死亡方面，發(fā)揮了很重要的作用。如果有一款或幾款可以達(dá)到同樣效果的藥品參與市場競爭，無疑會(huì)打破Paxlovid的“壟斷”，倒逼其降價(jià)。

在Paxlovid沒有降價(jià)進(jìn)醫(yī)保的情況下，這種有效的藥物，無論是進(jìn)口還是國產(chǎn)，只要可以降到足夠低的價(jià)格，就可以憑借醫(yī)保支付的優(yōu)勢(shì)，快速搶占公立醫(yī)院這個(gè)主市場。

在中國，默沙東的莫諾拉韋、日本的Xocova，甚至仍然在研的國產(chǎn)新藥也確實(shí)在摩拳擦掌。從形式上看，Paxlovid正在受到某種程度的“圍剿”。

除了國產(chǎn)阿茲夫定，默沙東的莫諾拉韋也開始在中國多地進(jìn)入采購流程。

另據(jù)國家醫(yī)保局消息，醫(yī)保目錄內(nèi)治療發(fā)熱、咳嗽等新冠癥狀的藥品有600多種。國產(chǎn)的阿茲夫定剛剛經(jīng)過醫(yī)保談判，預(yù)計(jì)也將有了較大幅度的降價(jià)。此外還有正在申報(bào)上市的多款國產(chǎn)新冠小分子藥。

在臨床上，這些產(chǎn)品對(duì)Paxlovid形成補(bǔ)充，在市場上形成競爭。但是，他們能倒逼P藥降價(jià)嗎？

對(duì)于企業(yè)來說，產(chǎn)品是要全球銷售的，要不要為了一個(gè)國家的市場大幅降價(jià)，沖擊全球價(jià)格體系，是需要綜合考量的問題。市場是否足夠大、產(chǎn)品的生命周期是否走到了末端、競爭對(duì)手是否足夠有競爭力等，都是重要指標(biāo)。

更重要的是，新冠用藥與一般藥品還不完全一樣。

如果把抗疫比作戰(zhàn)爭，藥品是重要的武器。短兵相接，武器不夠鋒利，不止控制不住病人病情，還會(huì)給整個(gè)戰(zhàn)局帶來影響。也就是說，如果藥品不能有效防重癥，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的擠兌問題就不能緩解，就可能出現(xiàn)更多不必要的損失。

正因?yàn)榇耍@類藥品的競爭也更加殘酷，更需要能“硬碰硬”的實(shí)力，如果圍剿者沒用過硬的安全有效性，也很難起到降價(jià)的作用。

可以看到，前不久剛在國內(nèi)上市的默沙東的莫諾拉韋在地方的掛網(wǎng)價(jià)也有1500元/盒，雖然比Paxlovid低，但是仍然有一定的支付門檻。

接下來，無論是已經(jīng)上市的藥品還是仍在審批中的藥品，都必須在研發(fā)數(shù)據(jù)和此后的實(shí)戰(zhàn)中，證明自己的實(shí)力。

然而，根據(jù)國產(chǎn)藥品已經(jīng)公布的研發(fā)數(shù)據(jù)，有不少還經(jīng)不起推敲。因?yàn)槿虢M患者數(shù)量、年齡組成，試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)計(jì)等問題，往往受到專業(yè)人士的質(zhì)疑。

不得不面對(duì)的現(xiàn)實(shí)是，過去幾年，因?yàn)橹袊鹿诓《靖腥菊邤?shù)量較少、藥品前景不明朗等原因，確實(shí)存在企業(yè)研發(fā)投入不充足、臨床研究不扎實(shí)的情況。

“比如防止重癥、住院的比例是多少，這是非常關(guān)鍵的指標(biāo)，但是很多企業(yè)都沒有做。”有行業(yè)人士向虎嗅表示，與Paxlovid做“對(duì)頭對(duì)”研究的更是少之又少，甚至不乏想蒙混過關(guān)者。

在今天新冠病毒致病性越來越弱的情況下，類似轉(zhuǎn)陰時(shí)間這樣的指標(biāo)，是不是還有研究的必要？

臨床實(shí)踐中，Paxlovid之所以被看重，很大一部分原因是它可以保護(hù)脆弱人群，在疫情高峰中，可以減少重癥、減少死亡，減少醫(yī)療機(jī)構(gòu)的擠兌。

中國新冠小分子藥要承擔(dān)起這樣的責(zé)任，就必須有更加充分、扎實(shí)的研究，有確實(shí)經(jīng)得起考驗(yàn)的安全性和有效性證據(jù)。

只有經(jīng)受住考驗(yàn)的產(chǎn)品，才可能在接下來的抗疫中繼續(xù)受到青睞。不能解決實(shí)際問題的產(chǎn)品，即便宣傳力度再大，也不會(huì)再有市場。

從這個(gè)角度講，圍剿Paxlovid ，對(duì)國產(chǎn)新冠藥來說，是*的機(jī)遇，也是很大的挑戰(zhàn)。

實(shí)際上，“Paxlovid醫(yī)保談判失敗”也是高價(jià)新藥與主流的“保基本”支付方式、醫(yī)療機(jī)構(gòu)考核制度之間沖突的極端體現(xiàn)。背后是支付模式多樣性的缺失，并非單純價(jià)格的問題，也不是任何人的道德問題，或是醫(yī)保部門砍價(jià)能力的問題。

回到抗擊新冠疫情本身，Paxlovid、莫諾拉韋，以及國人寄希望可以“圍剿”進(jìn)口藥的國產(chǎn)抗新冠藥，最終的“敵人”都是新冠病毒，最終的“使命”都是要化解全球一輪一輪疫情高峰帶來的重癥、死亡激增風(fēng)險(xiǎn)。

從這個(gè)意義上講，當(dāng)下最要緊的任務(wù)還是盡快解決有效藥品的供應(yīng)問題，確保藥品及時(shí)送到需要的患者手中。

未來，無論是國產(chǎn)新藥圍剿成功，還是推出新的支付方式補(bǔ)充等創(chuàng)新方案，相信總有一天會(huì)解決類似Paxlovid的昂貴“救命藥”的支付難題。