“法庭見！”

一個20億元的市場爭奪戰(zhàn)打響。

華東醫(yī)藥（000963）遞交的司美格魯肽專利無效申請于2022年9月5日被國家知識產(chǎn)權局判定司美格魯肽核心專利CN200680006674.6全部無效。對此，該藥原研企業(yè)諾和諾德在不久前發(fā)布的2022年財報中也提到中國專利將于2026年到期，但已被中國國家知識產(chǎn)權局判定無效，諾和諾德已就國家知識產(chǎn)權局的這一決定上訴至北京知識產(chǎn)權法院，后續(xù)將進入知識產(chǎn)權訴訟階段。

隨著諾和諾德上訴，該案于2月23日上午進行口審。據(jù)記者了解，兩家企業(yè)并未打算公開上述相關具體內(nèi)容。

司美格魯肽為GLP-1類藥物，GLP-1類似物是21世紀以來用于糖尿病治療的新開發(fā)藥物，可以糾正多重病理生理缺陷，兼具降低血糖、減重和幫助心血管獲益等多重功效。目前看來，GLP-1類藥物已經(jīng)收獲投資界、業(yè)界和市場的認可，申港證券更將GLP-1看作“下一站藥王”。市場對GLP-1類藥物的認可從國際糖尿病領域龍頭企業(yè)諾和諾德和禮來的銷售表現(xiàn)可見一斑。

國內(nèi)企業(yè)如上述提到的華東醫(yī)藥也早已盯上市場表現(xiàn)亮眼的GLP-1類藥物。華東醫(yī)藥選擇從專利方面進行突破。有業(yè)內(nèi)分析人士向記者指出，從目前看，華東醫(yī)藥是從諾和諾德專利本身找到的突破口，因為出于保密等考慮并未在實施例中給出具體化合物的實驗結果數(shù)據(jù)，基于此突破點華東醫(yī)藥無效了其專利。

對于雙方專利戰(zhàn)，諾和諾德向記者表示，對國家知識產(chǎn)權局的專利無效決定深感驚訝和遺憾，目前國家知識產(chǎn)權局的決定尚未生效對司美格魯肽化合物專利權充滿信心，將全力保護其專利。華東醫(yī)藥在2月中旬的投資者關系活動中也表示，將持續(xù)關注訴訟進展情況。

目前國內(nèi)GLP-1市場仍被“雙寡頭”諾和諾德和禮來壟斷，誰能突破國際巨頭市場封鎖，攻下GLP-1市場，成為這場群雄逐鹿戰(zhàn)的贏家？一場拼殺開始。

“正面剛”

華東醫(yī)藥與諾和諾德的專利之爭要追溯到兩年前。2021年6月10日，華東醫(yī)藥向國家知識產(chǎn)權局遞交司美格魯肽的專利無效申請。一年后，國家知識產(chǎn)權局于2022年9月5日判定司美格魯肽核心專利CN200680006674.6全部無效。

據(jù)國家知識產(chǎn)權局無效宣告請求審查決定（第57950號）顯示：“說明書僅記載了從通式化合物中篩選具有某種優(yōu)良技術效果的目標化合物的具體篩選方法，并未結合所述篩選方法公開通式所包含的任一化合物的實驗結果數(shù)據(jù)，且依據(jù)現(xiàn)有技術難以確認該具體化合物具備所述優(yōu)良技術效果的情況下，申請人補充提交的實驗數(shù)據(jù)證明的該具體化合物所具有的相應技術效果屬于難以從原始申請文件公開的內(nèi)容中得到的技術效果?！庇纱丝?，諾和諾德可能出于保密等考慮并未在實施例中給出具體化合物的實驗結果數(shù)據(jù)，華東醫(yī)藥或許正是以此為突破點無效了其專利。

被國內(nèi)外糖尿病領域龍頭企業(yè)爭奪的司美格魯肽為GLP-1類藥物。GLP-1即胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1），是由人體腸道L細胞所產(chǎn)生的腸促胰島素（incretin）激素。而胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）是近年來的新型降糖藥，通過激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制減少進食量，從而達到降低血糖，減肥等作用。代表性藥物便是諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽等。

GLP-1類似物是諾和諾德產(chǎn)品管線四大類型之一，兼具降糖和減重功效。諾和諾德所生產(chǎn)的司美格魯肽也已于2021年4月在國內(nèi)獲批上市，適應癥為2型糖尿病及心血管適應癥。在2022年9月，諾和諾德口服司美格魯肽減肥適應癥獲批國內(nèi)臨床。另一劑型Ozempic（司美格魯肽注射針）為長效GLP-1受體激動劑，一周僅需注射一次，大大提升患者的使用體驗，已于2021年4月29日在中國獲批上市。

而諾和諾德所開發(fā)的利拉魯肽自問世以來，就成為了諾和諾德?lián)屨糋LP-1類似物的市場的“關鍵”。從諾和諾德2022年財報所公開的中國區(qū)銷售額中可以看出，諾和諾德GLP-1產(chǎn)品在中國的銷售額歸功于利拉魯肽（Victoza）、司美格魯肽注射劑（Ozempic）和司美格魯肽口服制劑（Rybelsus）。

諾和諾德開發(fā)的司美格魯肽的中國專利將于2026年到期，目前有多家藥企布局研發(fā)相關生物類似藥，進度最快的九源基因、麗珠集團（000513）已處于Ⅲ期臨床，華東醫(yī)藥和聯(lián)邦制藥均處于Ⅰ期臨床。

諾和諾德專利如果失效，有望加速中國仿制藥提前上市。面對這一機遇，四環(huán)醫(yī)藥、華東醫(yī)藥等仿制藥廠商連續(xù)對司美格魯肽發(fā)起專利挑戰(zhàn)。諾和諾德司美格魯肽口服制劑在中國申請了多個處方專利，保護期分別到2031-2033年。四環(huán)醫(yī)藥子公司吉林惠升、華東醫(yī)藥分別就上述兩項專利遞交無效申請。

諾和諾德以糖尿病領域藥物起家，斷不會輕易放棄這一快速成長又飽受期待的降糖減重市場。

諾和諾德向記者表示其對司美格魯肽化合物專利權充滿信心：“司美格魯肽化合物具有突破創(chuàng)新性，該化合物的同族專利在多國獲得授權，其專利性也得到了歐洲專利局的確認。2021年9月，國務院印發(fā)了《知識產(chǎn)權強國建設綱要（2021－2035年）》。我們希望相關政策能切實保護知識產(chǎn)權，促進知識產(chǎn)權的價值實現(xiàn)，鼓勵外資制藥公司將更多創(chuàng)新產(chǎn)品帶到國內(nèi)，造福患者。”

后續(xù)仍需關注專利訴訟的走向，這一結果也將決定國產(chǎn)司美格魯肽類似藥能否在2026年前進入市場。

“下一站藥王”？

之所以爭奪戰(zhàn)打響，主要是降糖減重市場的巨大“利益”。GLP-1類藥物同時具備糖尿病治療和減肥效果，市場空間巨大。德邦證券預計中國GLP-1類藥物在肥胖及減重的銷售峰值有望超過400億元，是名副其實的下一代重磅品種。申港證券更將GLP-1評為“下一站藥王”。

GLP-1的強勢銷售表現(xiàn)也無愧這一評價。

21世紀報道記者查閱財報發(fā)現(xiàn)，諾和諾德2022年銷售額近1770億丹麥克朗，同比增長26%。被拉高的業(yè)績主要得益于諾和諾德的糖尿病與減肥兩大業(yè)務板塊的亮眼銷售成果。其中，糖尿病藥物全年銷售額達1395丹麥克朗（約1370億人民幣），同比增長23%；減重藥物銷售額超過168億丹麥克朗，增長高達101%。

從財報數(shù)據(jù)來看，突出的業(yè)績表現(xiàn)與GLP-1產(chǎn)品的全球銷售增長密不可分。諾和諾德GLP-1業(yè)務2022年收入約834億丹麥克朗，已經(jīng)超過胰島素業(yè)務529億丹麥克朗的銷售額。此次華東醫(yī)藥與諾和諾德專利之爭涉及的司美格魯肽銷售表現(xiàn)突出。2022年，長效GLP-1受體激動劑司美格魯肽注射劑Ozempic的銷售額約597億丹麥克朗，口服版司美格魯肽Rybelsus的銷售額約113億丹麥克朗，雙雙大幅增長。

而諾和諾德的司美格魯肽減肥適應癥產(chǎn)品Wegovy更是實現(xiàn)了三倍增長，財報顯示其2022年銷售額為61.88億丹麥克朗，同比增長346%。諾和諾德還表示，快速的銷售增長導致相關藥品短缺，對許多產(chǎn)品和地區(qū)進行定期供應。

2022年內(nèi)，諾和諾德司美格魯肽在中國收入達到21.96億丹麥克朗，約人民幣20.85億元，這還僅是其在中國的第一個完整銷售年。

同諾和諾德被齊稱為糖尿病領域“雙寡頭”的禮來正在開發(fā)多靶點GLP-1藥物，嘗試搶奪市場新王牌。禮來的GIP/GLP-1雙重激動劑Tirzepatide于2022年實現(xiàn)美國上市，被用于2型糖尿病。據(jù)2022年財報，Tirzepatide（商品名Mounjaro）首年銷售4.82億美元。

國內(nèi)企業(yè)也已瞄準這片廣袤市場，紛紛躋身GLP-1藥物賽道。短效注射劑利拉魯肽中國專利已到期，中美華東、通化東寶（600867）等已提交上市申請。

華東醫(yī)藥等司美格魯肽仿制藥廠商挑戰(zhàn)原研企業(yè)的專利保護，期望收割GLP-1藥物市場的巨額利潤，但也要面臨仿制藥上市后難以搶奪原研藥物市場份額的風險。興業(yè)證券認為，諾和諾德推出了全球首個口服劑型GLP-1藥物（司美格魯肽，商品名Rybelsus）及首個用于減重適應癥的GLP-1藥物（利拉魯肽，商品名Saxenda）。憑借先發(fā)優(yōu)勢，諾和諾德在GLP-1藥物市場的占有率達56%。

中國GLP-1市場更是幾乎被諾和諾德和禮來兩家公司壟斷。諾和諾德在2022年財報中披露，截至2022年11月，占據(jù)中國GLP-1市場份額約64.4%。

為沖破國際制藥巨頭的市場統(tǒng)治，國內(nèi)企業(yè)在發(fā)起專利沖擊的同時，也將目光投向創(chuàng)新藥研發(fā)。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，國內(nèi)已有6款國產(chǎn)藥物處于Ⅲ期臨床，包括信達生物Mazdutide（IBI362）、銀諾醫(yī)藥蘇帕魯肽、派格生物PB-119等，適應癥以2型糖尿病和肥胖為主。石藥集團、恒瑞醫(yī)藥（600276）、華東醫(yī)藥企業(yè)等均有GLP-1藥物處于Ⅱ期臨床階段。

作為國內(nèi)糖尿病領域龍頭企業(yè)，華東醫(yī)藥在GLP-1靶點上已經(jīng)布局了DR10624（長效三靶點激動劑）、HDM1003（GLP-1R 和GIPR 靶點雙重激動劑）等多個差異化產(chǎn)品。

被稱作“胰島素雙雄”的甘李藥業(yè)（603087）和通化東寶也紛紛加碼GLP-1藥物研發(fā)。2023年1月16日，通化東寶公告稱全資子公司東寶紫星近日取得GLP-1/GIP 雙受體激動劑（注射用THDBH121）臨床試驗申請受理通知書。甘李藥業(yè)則更快一步，早在2022完成自主研發(fā)的GLP-1類似物GZR18的美國I期臨床試驗首次人體給藥和中國Ib/IIa 期臨床試驗首例受試者給藥。

而作為老牌糖尿病治療企業(yè)的諾和諾德也從未掩飾其市場野心。記者發(fā)現(xiàn)諾和諾德在2022年報中已披露戰(zhàn)略目標：到2025年，肥胖領域實現(xiàn)超過250億丹麥克朗的銷售額；逐步加強在糖尿病藥物市場的領導地位，將市場份額提高至31.9%。

GLP-1類藥物市場群雄逐鹿，專利之爭或許只是這場競爭的一個縮影。