過去十年，在中國創(chuàng)新藥界，biosimiliar（生物類似藥、生物仿制藥）是一個異樣的存在，承擔了各種角色和極其復雜的命運。

它雖然是仿制藥，但生產門檻高、市場大，是有實力但不想涉足“九死一生”創(chuàng)新藥研發(fā)冒險的先行者的*選；在2015年，畢井泉開啟中國創(chuàng)新藥飛速發(fā)展的那場改革后，資本紛紛進入，將biosimiliar硬生生捧成高估值的創(chuàng)新藥。泡沫之下，藥王阿達木單抗，在中國有7種類似藥上市；還有20多家藥企在布局的貝伐珠單抗、10多家申報的利妥昔單抗和曲妥珠單抗等……

內卷的結果是，把自己卷進了國家藥品集采的視野。2018年開始的國家藥品帶量采購，雖然起始于化藥仿制藥，但“應采盡采”的原則，讓同一品種多家競爭的生物類似藥也滿足了集采的標準。

2022年，屬于生物藥的胰島素集采落地，生物類似藥可能參與集采的猜測甚囂塵上。而生物藥是在細胞中培養(yǎng)出的藥，對工藝和設備要求極高，成本再砍也比化藥仿制藥高太多。一條產線上規(guī)模，需要幾年的投入?！叭绻ㄙM上億投入了，再遭遇集采，可能血本無歸?！币晃凰幤笕耸繐?。

而此時，2021年前后，創(chuàng)新藥資本寒冬到來。集采的“達摩克利斯之劍”高懸在生物類似藥的頭頂，即使尚未落下，也一下子將布局biosimiliar藥企的估值砍去大半。

“當年，它比First-in-class風險低，資本追捧?，F(xiàn)在資本連看都不看biosimiliar。”一位從業(yè)者在提及現(xiàn)在多家藥廠因為資本的選擇，率先砍掉biosimiliar的項目。

作為曾經的創(chuàng)新“次優(yōu)選”，biosimiliar在中國有過輝煌的時候：它成就了復宏漢霖從biotech邁向biopharma，也助力齊魯制藥、正大天晴從bigpharma向biopharma轉型。此后在中國，biosimiliar似乎難有新入局者，這個賽道或許“爛尾”。

但在全世界，biosimiliar卻依舊有極大的市場前景。尤其在醫(yī)?；鸹ㄙM甚巨的歐盟等國家被看好：當原研藥專利到期，biosimiliar會以更低的價格，瓜分原研藥的市場。隨著近年部分重磅生物原研藥的專利陸續(xù)到期，據(jù)弗若斯特沙利文報告，2014年全球生物類似藥的規(guī)模近為17億美元，2018年翻了4倍多，達到了72億美元；而預計2030年，這個市場將再翻20倍，達到1644億美元——是藥王阿達木單抗的近十年的銷量。

而在另一些業(yè)內專家看來，biosimiliar本來可以承擔中國高端制造業(yè)走出去的重任。免疫學家、創(chuàng)新藥投資人、同寫意新藥英才俱樂部榮譽理事長朱迅認為，大規(guī)模生產制造亞洲具有優(yōu)勢，而亞洲最有機會的國家就是中國。若將眼光拉長到十年之后，“中國制造在醫(yī)藥領域，在全球上一定會大放光彩?！逼渲?，biosimiliar就是最關鍵的領域之一。

而在當下的十年中，中國biosimiliar該何去何從？

01、中國需要生物類似藥

2010年前后，是生物藥阿達木單抗（修美樂）奠定全球新藥王的關鍵時期——每年超百億美金的銷量，如今依舊穩(wěn)居全球*。胰島素，也屬于生物藥。這些主要治療腫瘤、自身免疫性疾病、慢性病的生物藥，適應癥極多，市場動輒百億、千億美金，本身被看作是人類醫(yī)學的未來。

而biosimiliar，可以理解為是生物藥即阿達木單抗等的仿制藥。

在推行全民醫(yī)保制度的歐盟，其在2005年就先一步發(fā)布了生物類似藥產品指南，大力支持生物類似藥的發(fā)展。

對于當年中國進入biosimiliar領域的從業(yè)者來說，他們的邏輯非常簡單：“中國和歐洲一樣是全民醫(yī)保制度，面臨醫(yī)?；鸬闹С鰤毫?，自然也有發(fā)展biosimiliar的需求?！?/p>

但biosimiliar又與化藥的仿制藥有很大不同，其中一個表現(xiàn)就是原研藥到期后，其專利懸崖也不會太陡峭，因為其生產和審批成本太高：

生物類似藥是通過細胞或生物體生物合成，例如阿達木單抗的晶體結構復雜，對生產過程的變化敏感，需要昂貴的特定生產設施，很難重復性生產。

因此，不同于化藥一般只需要一期臨床試驗，生物類似藥需要完成完整的三期臨床，且上市后仍需進行藥品安全監(jiān)測（四期臨床），還需要證明其“相似性”，不允許自動替代原研藥。

許多人拒絕使用“生物仿制藥”的說法，因為生物類似藥從來無法做到真正的“仿制”，只能“類似”：“不僅要氨基酸聚氯酯，還需要二三級結構相同。同樣一個單克隆抗體，大分子的修飾點位形成的變異體有108種，這108種的差異可以表現(xiàn)在一些電荷、分子大小、糖譜等等，很容易就做得不一樣。”

在節(jié)省醫(yī)藥費用支出上，生物類似藥已達成了一定成就：據(jù)AAM報道，2020年美國生物類似藥節(jié)省醫(yī)藥支出達到79億美元，并預測將在未來五年至少再節(jié)省850億美元支出。

IQVIA和Vcell在2019年聯(lián)合完成的一項藥物經濟學研究指出，當曲妥珠單抗的生物類似藥定價為原研的50%時，在中國五年最多可以多治療HER2陽性乳腺癌和胃癌患者近10萬人、節(jié)約醫(yī)保基金39億元。

在商保盛行的美國，F(xiàn)DA對于生物類似藥的態(tài)度非常謹慎，在定義、可替代性、命名尾綴等方面爭議不斷，直到2015年才批準*個生物類似藥上市。2018到2020年，安進和輝瑞的biosimilar產品在美國市場率先實現(xiàn)了放量銷售，成為拉動營收的核心動力。

不僅如此，biosimiliar的研發(fā)成本還會比創(chuàng)新藥低出許多：做first-in-class太難，而既有原研的創(chuàng)新藥已經過市場驗證。在維持高價的專利期過后，只待biosimiliar逼其降價，biosimiliar的出現(xiàn)符合各方期待、虛位以待，“在自主創(chuàng)新之前，這也是消化美國創(chuàng)新成果的重要一部分”。

更何況，生物仿制藥和化藥仿制藥不同，其在生產工藝、市場推廣上都有較高壁壘。一旦研發(fā)成功、并順利占有市場，就可筑起較高的護城河。這是一種有一定門檻、但研發(fā)和市場風險都較小的創(chuàng)新方式。

02、難以復制的復宏漢霖和齊魯制藥

2010年左右，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、阿達木單抗、貝伐珠單抗等全球生物藥大單品的原研藥，在中國的專利期尚有3-8年的獨占期，仿制藥的研發(fā)適當其時。

時值海歸博士歸國創(chuàng)業(yè)的熱潮。已過不惑之年的劉世高是生物藥巨頭公司安進的質量控制總監(jiān)，在2010年與有相似經歷的姜偉東共同創(chuàng)立復宏漢霖，與復星醫(yī)藥簽約，成為其旗下生物技術公司。

一直到現(xiàn)在，復宏漢霖的slogan仍是“可負擔的創(chuàng)新”。與國內一眾從“零”開始、意欲沖擊first-in-class的biotech不同，劉世高與姜偉東一開始就選擇了生物類似藥賽道，并同時布局利妥昔、曲妥珠、阿達木等幾個大單抗，全力備戰(zhàn)biosimiliar。

業(yè)內人士分析，復宏漢霖*的優(yōu)勢之一在于劉世高做CMC（Chemical Manufacturing and Control）的出身背景，這對于講求穩(wěn)定質量控制的biosimiliar來說至關重要，“他對產品的工藝和質量是非常有講究的，所以才能做出來不錯的產品?！?/p>

biotech中有此類背景水平的創(chuàng)始人難得，相比之下，bigpharma則能依靠強大的仿制技術經驗和足夠穩(wěn)定的生產線來獲取做biosimiliar的條件。比如國內仿制藥、生物類似藥龍頭之一齊魯制藥。

“羅氏的全球CMC的負責人專門到齊魯去參觀拜訪過，當時和我們說，在中國能把生物藥做好的，包括罐子、表達量這些工藝，齊魯應該是數(shù)一數(shù)二的?！币晃辉诹_氏工作的員工回憶。

“是biotech還是bigpharma來做不重要，最重要的還是它工藝水平的底蘊，適不適合做biosimiliar。”上述人士說。

2015年，CFDA發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》，中國biosimiliar進入快車道。bigpharma布局biosimiliar的代表是齊魯制藥、正大天晴、海正藥業(yè)等，biotech中則有復宏漢霖、信達、百奧泰、三生國健等。

2019年，在利妥昔單抗在中國專利期到期7年后，*款生物類似藥——復宏漢霖的漢利康獲批上市，中國“biosimiliar元年”從此開啟。這一年，百奧泰、海正、齊魯都有生物類似藥上市，利妥昔、阿達木、貝伐等大品種放量有望。

業(yè)內人士回憶，2018年正是創(chuàng)新藥行業(yè)熱錢涌動之時，biosimiliar尚有故事可講，“覺得這未來在中國肯定是很大的一個市場”“只要有產品就能上投資”。復宏漢霖的成功也調動著biotech繼續(xù)進入biosimiliar行業(yè)的熱情：

通過率先成功實現(xiàn)幾個大單抗生物類似藥的商業(yè)化，復宏漢霖在2021年實現(xiàn)16.8億元的營收，其中曲妥珠單抗的生物類似藥國內銷售收入8.7億元，虧損也在逐年收窄，盈利在即。

靠著大膽、務實和對biosimiliar的堅定選擇，復宏漢霖從biotech一躍進階為biopharma，一時傳為行業(yè)佳話。

2021年，齊魯?shù)陌部蛇_、復宏漢霖的漢利康兩款生物類似藥，分別使貝伐珠單抗、利妥昔單抗實現(xiàn)了國產替代，超過原研藥在國內的銷售額。

尤其安可達，在羅氏的原研藥安維汀于2010年國內獲批的同年，齊魯就立項研發(fā)。東方比特數(shù)據(jù)顯示，2021年，安可達在樣本醫(yī)院的銷售額幾乎是安維汀的兩倍，成為*實現(xiàn)國產替代的生物類似藥。

但轉變也發(fā)生在2021年。這一年，胰島素開始全國帶量采購，生物類似藥集采此前甚囂塵上，而后終于塵埃落定。

03、集采宿命

生物類似藥是否集采，在醫(yī)保、醫(yī)藥政策界一直存在兩種不同意見。

較為激進的一派認為，生物類似藥未來費用會出現(xiàn)爆發(fā)式增長，而且大單品也有至少五六家藥廠在研，是時候啟動集采了。

較為保守的一派認為，生物類似藥不同于化藥，一致性評價難做，藥效不可避免地存在差異，難以以量換價，集采需要謹慎；且國內生物類似藥同創(chuàng)新藥一樣，尚在初步發(fā)展階段，應給藥企更多發(fā)展空間。

“晚一點比較合適，也許2024年的第二批，或2025年再開始集采比較好?！币晃唤咏t(yī)保部門人士稱。

2021年后，情勢開始趨向于保守一派：多位業(yè)內人士透露，在臨床中胰島素集采的落地效果不及預期，醫(yī)患對胰島素生物類似藥的認可度不算高。

一個佐證是，在胰島素集采落地一年后，中標大廠甘李藥業(yè)2022年營收與利潤雙降，首次由盈轉虧。財報中甘李藥業(yè)坦言，這是由于胰島素產品在國家集采后量不抵價，“短期銷量增長暫時不能沖抵價格下降帶來的影響”。

在爭議之中，腫瘤生物類似藥的地方集采在2022年開始了。這一年，廣東牽頭的11省藥品采購聯(lián)盟、安徽相繼對利妥昔單抗及其生物類似藥進行集采。

其中，信達生物在11省藥品采購聯(lián)盟的集采中以886元（100mg:10ml）的報價中標，降幅近60%；復宏漢霖、原研羅氏分別降價48%、16%，進入備選名單。

“集采以后，尤其是廣東的那次集采后，價格下降了那么多，對很多公司做biosimiliar的積極性產生了很大影響，大家普遍變得比較悲觀。”一位創(chuàng)新藥從業(yè)者說。

浦銀國際研報認為，信達將把握這次中選機會快速擴張進院渠道，繼復宏漢霖之后，繼續(xù)蠶食羅氏利妥昔單抗在國內的份額。

實際上，率先實現(xiàn)國產替代的復宏漢霖漢利康和齊魯安可達，正是靠降價、進入醫(yī)保系統(tǒng)而快速占取市場份額：

漢利康上市當年即在貴州等省份掛網，價格1648元/支（100mg/10ml），僅為羅氏原研美羅華的70%，上市半年后又降至1398元/支；

安可達也在上市后正式以1266元/支（4ml:0.1g）在福建等省掛網銷售，較羅氏原研安維汀1934.26/支元降價34.55%。

商業(yè)化數(shù)年后，生物類似藥的推廣問題也開始顯露：原研藥鋪路市場教育在理論上成立，現(xiàn)實中，生物類似藥要進院，面臨著醫(yī)患用藥習慣難以改變，藥事會越開越少、新藥難進院的問題。

更何況，嚴格來說，生物類似藥并不是仿制藥，理論上生物藥無法做到真正仿制，“每個藥廠，甚至同一個藥廠不同批次的藥效果都會有不同”。據(jù)上述前員工，這正是羅氏向醫(yī)生們推廣其原研藥的游說重點之一，“所以biosimiliar要在推廣上做更多的努力?！?/p>

不同醫(yī)院對生物類似藥的認知也不一樣。

一位血液腫瘤科醫(yī)生表示，臨床上使用利妥昔單抗已基本以漢利康、達伯華等生物類似藥為主，“既便宜，醫(yī)保又能報銷，而且療效跟美羅華是一樣的，副作用也沒有什么差別?！?/p>

也有醫(yī)生表示，貝伐珠單抗等生物類似藥的療效“不好說”。而較少接收相應適應證患者的醫(yī)院，則基本以使用原研藥為主?！懊懒_華以前就在醫(yī)院藥品目錄里，科里又用得少，自然沒必要重新調整目錄。”北京一家三甲醫(yī)院的血液科醫(yī)生說。

一個在推廣上不盡成功的案例是阿達木單抗生物類似藥。在全球范圍，阿達木單抗的原研藥修美樂被稱作“藥王”，廠家是艾伯維，近10年來占據(jù)全球處方藥銷售額榜首，2022年達212億美元。但因獲批適應證少、價格高等原因，其在中國市場長期遇冷，年銷售額不過千萬級別。

而矛盾的是，國內已有海正、信達、復宏漢霖、正大天晴等7家阿達木單抗生物類似藥獲批。據(jù)米內網，2021年阿達木單抗及其生物類似藥在中國累計銷售17.3億元。

“沒有一家賣得很好的，包括原研。”上述從業(yè)者坦言，“去仿全球的一個很好的藥，如果它在中國市場本身表現(xiàn)不好的話，也沒有任何意義。要從頭做品牌影響、做市場，成本太高。”

04、400個研發(fā)管線，藥企開始轉型

上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心主任金春林認為，生物類似藥在國內上市不過三四年，臨床使用還有很大空間，“適應證擴張、醫(yī)生教育推廣都需要過程?！?/p>

盡管在醫(yī)院內還沒有大量放量、對外界來說“生物類似藥”甚至還是個新鮮詞匯，但在業(yè)內，biosimiliar早已“講不出什么新故事”。成本之高、集采之快、推廣的難，加上研發(fā)的“卷”，使資本市場對于biosimiliar的投資熱情迅速冷卻。

biosimiliar在國內的“卷”已是眾人皆知。除了賣得不好卻有7家類似藥產品上市的阿達木單抗，還有20多家藥企在布局的貝伐珠單抗、10多家申報的利妥昔單抗和曲妥珠單抗等。

據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫，截至2019年12月，中國生物類似藥研發(fā)管線數(shù)量約400個，位居全球*，約180家企業(yè)在布局生物類似藥。

資本市場冷卻固然有大環(huán)境的原因，但當大環(huán)境不好，biosimiliar就會先一步，成為被資本放棄的對象，“紅利期已經過去，現(xiàn)在創(chuàng)新藥都自身難保，更何況是你biosimiliar？肯定都是想要first-in-class?！?/p>

這對于尚無法實現(xiàn)盈利、靠融資支撐管線研發(fā)的biotech們來說是致命的。據(jù)“醫(yī)藥投資部落”總結，在一批“資金枯竭的biotech”中，邁博藥業(yè)名列榜首，其研發(fā)費用僅能夠支撐0.23年。

而邁博正是一家以biosimiliar為核心的biotech，三款核心產品均為生物類似藥。2022年，邁博全年藥品銷售收入均來自英夫利西單抗類似藥，共計2154萬元，占全年總營業(yè)收入的39%，低于CDMO帶來的收入。

2022年4月，只有一款產品——英夫利西單抗生物類似藥獲批的嘉和生物，創(chuàng)始人周新華離職。此前，其董事會成員李明、易清清也在2021年先后離職。

也有biosimiliar在尋求新的出路。

在所有以biosimiliar為核心的藥企中，受醫(yī)保和競爭者影響*的莫過于三生國健。2005年，在國內創(chuàng)新藥尚未大規(guī)模起步之時，三生國健的依那西普類似藥益賽普就已上市，比“藥王”修美樂早整整5年，牢牢占據(jù)國內TNF-α抑制劑市場的半壁江山，占自身營收90%以上。

2019年，修美樂通過醫(yī)保談判降價83%，年治療費用低于益賽普，國產競品阿達木單抗類似藥也紛紛上市。當年，三生國健宣布益賽普降價50%，業(yè)界嘩然。

“臨床治療單抗類已經升級，（不降價的話銷售層面）基本很難了?！比扑幥皢T工說。

此后，三生國健逐漸走上了創(chuàng)新+仿制+CDMO多元化道路的軌道。

對三生益賽普造成壓力的，還包括擁有阿達木單抗類似藥的百奧泰，而后者的轉型卻難稱成功。百奧泰目前3款商業(yè)化產品均為生物類似藥，其對生物類似藥的研發(fā)投入曾占總研發(fā)費用近75%，超過10億元。

近年，百奧泰為擺脫生物類似藥的“陰影”努力往創(chuàng)新藥上轉型，但臨床上不甚成功，于2021年相繼終止了兩款ADC和1款PD-1的臨床試驗。2022年，兩款作為公司營收主力的生物類似藥均出現(xiàn)營收大幅下滑。

從業(yè)者認為，進入biosimiliar的窗口期早已過去，如復宏漢霖、齊魯一般占據(jù)天時地利人和的成功模式幾乎不可復制?！叭蛟摲碌亩家呀浄碌貌畈欢嗔耍叶贾辽儆形辶以诜?。除非某個大單品能搶先前二名的位置，不然后來者是連湯都喝不到了?！?/p>

更何況，復宏漢霖的biosimiliar之路究竟能走多遠，業(yè)內人士都還“看不清楚”。實際上，復宏漢霖也在開始走“仿創(chuàng)結合”之路，其創(chuàng)新藥管線豐富，創(chuàng)新藥斯魯利單抗在多個瘤種上取得突破性進展。

05、如何走出紅海？

從研發(fā)管線來看，如若國內已是一片紅海，那么走到海外去有機會嗎？

有業(yè)內人士認為眼下的可能性甚微。“對美國來說，中國的生產線和FDA的審評要求可能存在一些gap，互檢互通比較困難，而且商保的議價能力非常強，銷售渠道、找當?shù)氐匿N售團隊都會非常困難；而歐洲早已是biosimiliar的天下，價格已經很低，中國的產品很難再打進去?！?/p>

2022年5月，信達宣布終止與美國醫(yī)藥公司Coherus關于貝伐珠單抗生物類似藥license out的合作，影響因素是“貝伐珠單抗生物類似藥北美市場動態(tài)以及受疫情持續(xù)影響開發(fā)延誤”，公告當日盤中跌超8%。

在全球市場，因為競爭加劇和專利訴訟成本高昂，biosimiliar的市場早已發(fā)生變化。2017年起，默沙東、默克、山德士、勃林格殷格翰等跨國藥企均收縮了生物類似藥的業(yè)務。2022年，渤健向三星出售主要業(yè)務為生物類似藥的三星生物合資股份、暉致的生物類似藥業(yè)務賣給了一家印度公司。

不過在2022年，國產biosimiliar出海也有好消息。復宏漢霖在2022年6月公告稱，與跨國藥企Organon就帕妥珠單抗、地舒單抗兩款生物類似藥合作，Organon將向復宏漢霖支付協(xié)議金額5.38億美元。

放眼長遠，不著重當下困境，也有人對biosimiliar出海寄予厚望，認為中國能憑借強勁的大規(guī)模生產制造能力發(fā)展biosimiliar。

朱迅曾指出，貝伐珠單抗及其生物類似藥未來3-5年的使用量會達到目前使用量的十倍，而抗體蛋白的生產是剛性成本?！霸诖蠓忍岣弋a量的同時還要大幅度降低生產成本，誰能做到誰將獲得機會?！?/p>

金春林指出，目前制造生物類似藥的試劑、設備等尚未實現(xiàn)國產替代，價格尚有下降空間。

上述業(yè)內人士認為，要緩解biosimiliar目前發(fā)展的窘境，*是謹慎集采，“biosimiliar畢竟是個新的東西，不能用解決歷史遺留的手段去處理它?！钡诙窍拗泼總€品種的獲批數(shù)量，避免低質量和價格戰(zhàn)，也省去不得不集采的擔憂。

CDE也在行動中，比如2020年發(fā)布《貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則》，2021年發(fā)布《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》，從技術層面規(guī)限了生物類似藥的發(fā)展。

“該卡的審批上得卡一卡，但頭部的biosimiliar公司也應該扶持，從注冊、準入、監(jiān)管等方面。”上述人士稱，biosimiliar需要政策引導以走入正確方向，“畢竟初衷是利國利民，自身也能夠有很好的前途。”

參考文獻：

[1]王晨.吳妮.創(chuàng)新藥困在U型底，如何絕地求生？[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/l01UIaGtmPitlfAyVifVmg，2022-12-20

[2] 王守業(yè).原創(chuàng) | 聚焦生物類似藥（２）：生物類似藥 VS. 化學仿制藥[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/x4KTamIB302Ed6W_F5Bltw，2016-03-11

[3] Nesta.星條旗下的寶藏：美國生物類似藥市場2022概覽[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/yuNgtQ7hG93JM5hXDbIiBw，2023-03-17