希望被燃起。

6月中旬，諾華35億美元收購(gòu)Chinook Therapeutics兩款治療IgA腎病的自免（自身免疫性疾病，簡(jiǎn)稱自免）藥物。受益于MNC（跨國(guó)藥企）的背書，后者股價(jià)在當(dāng)天直接拉升58%。

海外大廠與biotech交易的熱度很快散去，然而余波一傳到國(guó)內(nèi)，對(duì)于苦創(chuàng)新藥久矣的市場(chǎng)一下子打了一劑強(qiáng)心針。有著類似產(chǎn)品布局的云頂新耀，直接在兩周內(nèi)股價(jià)翻了一倍，仿佛諾華前腳35億買Chinook，后腳就會(huì)揣著50億來(lái)東方繼續(xù)求藥。

云頂?shù)倪@款I(lǐng)gA藥物是2019年從Calliditas引進(jìn)的布地奈德緩釋膠囊Nefecon，于去年九月份獲得FDA加速審批通道，同時(shí)獲得CDE的受理?！安嫉啬蔚隆边@個(gè)化合物是一類很常見的腎上腺皮質(zhì)激素，在慢性呼吸梗阻（也就是哮喘）領(lǐng)域用的已經(jīng)很廣泛了，如今設(shè)計(jì)成一種緩釋劑型，能用在慢性腎病當(dāng)中。

這兩類疾病某種程度上都和人體免疫過度調(diào)節(jié)有關(guān)。而這背后，又能衍生出一個(gè)很大的治療領(lǐng)域，即自身免疫病。

而就在前天，再鼎的合作對(duì)象、納斯達(dá)克上市生物公司Argenx，旗下一款自免類藥物，因斬獲一項(xiàng)新的適應(yīng)癥，股價(jià)大幅拉升27%，使得自免這個(gè)治療領(lǐng)域再次迎來(lái)高光。尤其是在腫瘤這個(gè)領(lǐng)域能被探索的空間越來(lái)越有限的情況下。

自免是一個(gè)超級(jí)賽道，也經(jīng)常被患者稱之為“不死的癌癥”。所謂“不死”，在于它病程足以橫跨患者一生，多數(shù)情況不致命；所謂“癌癥”，在于六親不認(rèn)的免疫系統(tǒng)殺紅了眼，好不容易控制下來(lái)一不留意便又會(huì)再次大開殺戒，導(dǎo)致患者病情反復(fù)、發(fā)病痛苦。

來(lái)源：興業(yè)證券

讓自身免疫病藥物銷量能夠緊隨腫瘤藥物其后的核心原因的其實(shí)只有一個(gè)——無(wú)藥可醫(yī)。無(wú)法被根治的特點(diǎn)讓患者對(duì)自身免疫病藥物有極強(qiáng)的用藥意愿和極長(zhǎng)的用藥周期，除了一些基因療法能針對(duì)的病種，大多數(shù)治療藥物都有可能在接下來(lái)陪伴患者一生。從藥企的角度來(lái)講，這使得自身免疫賽道展現(xiàn)出良好的市場(chǎng)前景。

但國(guó)外已經(jīng)火熱的自免藥市場(chǎng)反觀中國(guó)國(guó)內(nèi)仍是一片藍(lán)海，在國(guó)外賣的火熱的自免藥在中國(guó)反而遇冷。一個(gè)最典型的案例就是，每年都位居*藥王修美樂，無(wú)論是原研還是國(guó)內(nèi)的跟隨者們，產(chǎn)品銷量幾乎都很難“入流”，和地佐辛、丁苯酞這樣的“神藥”不在一個(gè)數(shù)量級(jí)，也和最近幾年火起來(lái)的大分子腫瘤藥相去甚遠(yuǎn)。

由8000萬(wàn)中國(guó)自免患者撐起的、在未來(lái)國(guó)內(nèi)有望突破百億級(jí)別的市場(chǎng)，背后到底有什么特點(diǎn)？

-01-

治療技術(shù)的迭代

新冠肆虐那兩年，對(duì)于一些重癥患者，第十版治療方案加入了一款用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物大分子藥物，托珠單抗。

這是一款白介素-6（IL-6）抑制劑，而后者作為一種細(xì)胞因子，主要用于各類免疫殺傷。但當(dāng)這種“殺傷”作用異常、或者是對(duì)機(jī)體本身的反噬作用比殺傷細(xì)菌/病毒/異常細(xì)胞更大時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致一系列疾病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎（錯(cuò)誤殺傷），以及新冠重癥下的細(xì)胞因子風(fēng)暴（過度殺傷）。

免疫就是人體的“軍隊(duì)”，當(dāng)免疫功能失控，就需要做一些調(diào)節(jié)。這和以PD-1為代表的免疫療法完全相反，后者是關(guān)閉免疫調(diào)控開關(guān)，解除（減?。┠[瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的免疫抑制作用，強(qiáng)化免疫效果，從而起到免疫殺傷作用?；谶@種機(jī)理，所以PD-1類藥物，其實(shí)也有報(bào)道提到能對(duì)一些病毒起到針對(duì)作用，比如肝炎病毒、HPV病毒。

絕大多數(shù)自免類藥物都起的是“免疫抑制”的作用。然而，在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，大多數(shù)免疫抑制劑停留在“抗炎”等表面作用，比如非甾體抗炎藥（布洛芬、阿司匹林等），以及甾體抗炎藥，也叫做糖皮質(zhì)激素（地塞米松、甲潑尼龍）。

臨床上還有一類常見的免疫抑制劑，比如嘌呤抑制劑（嗎替麥考酚酯）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司）、葉酸類拮抗劑（甲氨蝶呤）等等，對(duì)一些自免疾病也有效果。

但上述幾類藥物，要么起效慢，要么起效快但副作用大。并且，大多數(shù)只能起到一些緩解作用，不能預(yù)防疾病進(jìn)展，隨著癥狀加深，療效也越來(lái)越差。

近幾年，隨著分子生物學(xué)的成熟，一些針對(duì)具體靶點(diǎn)調(diào)控的機(jī)制慢慢浮出水面，自免領(lǐng)域也像腫瘤藥一樣，若干大分子、小分子靶向藥漸漸登上舞臺(tái)。

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如果做一個(gè)簡(jiǎn)單的類比，上述傳統(tǒng)藥物類似于腫瘤治療領(lǐng)域的“放/化療”，如今的生物藥便和靶向殺傷腫瘤類似，能從底層機(jī)理層面去干預(yù)免疫調(diào)控，起到更好的療效。

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整理：深藍(lán)觀

不過，并不是說(shuō)靶向藥一出來(lái)，就完全沒有傳統(tǒng)抗炎藥物的空間。比如，甲氨蝶呤直到如今都是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一線用藥，再比如，艾拉莫徳、芬戈莫德等和傳統(tǒng)DMARDs一樣起“泛抑制”作用的品類也是這兩年出來(lái)的“重磅創(chuàng)新藥”。

不過，自免領(lǐng)域目前已被探知且能成藥的機(jī)理以及靶點(diǎn)，相比自免的疾病種類還差的很遠(yuǎn)，很多疾病目前仍無(wú)藥可治。

但和癌細(xì)胞不一樣的是，癌細(xì)胞殺完后，影像學(xué)上CR后，處理得當(dāng)可以達(dá)到治愈的效果。但自身免疫類疾病是人體本身免疫調(diào)節(jié)出了問題，人不能沒有免疫功能，從具體的靶點(diǎn)上做完免疫抑制后，一旦停藥，自免疾病會(huì)再起。這也是自免類疾病需要終身治療的原因。

而正因?yàn)?strong>這種“終身治療”，和晚期腫瘤只追求OS的目標(biāo)不一樣，自免類藥物對(duì)安全性的要求和腫瘤藥不在一個(gè)數(shù)量級(jí)。

上個(gè)月，康諾亞的主打產(chǎn)品CM-310，對(duì)標(biāo)賽諾菲度普利尤單抗的IL-4抑制劑，因?yàn)橐粍t補(bǔ)充臨床的監(jiān)管要求，股價(jià)直接大跌24.46%，就是因?yàn)樵炯南Ｍ焖賹徳u(píng)通道來(lái)加速審批，如今會(huì)拖到6.30日之后，也就意味著無(wú)緣今年的醫(yī)保談判。

而監(jiān)管的這份“謹(jǐn)慎”，和去年對(duì)恒瑞子公司瑞石生物的口服Jak 1抑制劑如出一轍——艾瑪昔替尼于去年11月份提交了NDA申請(qǐng)，直到上個(gè)月才有新的進(jìn)展。諾誠(chéng)健華的BTK針對(duì)多發(fā)性硬化癥的臨床被暫停，某種程度上也是因?yàn)?strong>自免這個(gè)細(xì)分適應(yīng)證里，劑量和安全性的平衡更難去做取舍。

這種特性決定了自免類藥物，尤其是緊跟海外一線治療藥物的大分子靶向藥物，在國(guó)內(nèi)不會(huì)像腫瘤那樣一個(gè)“揠苗助長(zhǎng)”式的審批。

內(nèi)卷沒那么嚴(yán)重之下，國(guó)內(nèi)在這個(gè)領(lǐng)域可以耕耘的東西也會(huì)多一些。而另一邊，在“腫瘤病人”都快被找完的情況下，無(wú)論是資本市場(chǎng)，還是制藥行業(yè)，也開始把目光和資源開始往新的方向轉(zhuǎn)移，自免這樣一個(gè)技術(shù)壁壘、市場(chǎng)空間還算大的領(lǐng)域，開始越來(lái)越走進(jìn)大眾視野。

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自免類藥物競(jìng)爭(zhēng)格局

自免類藥物因?yàn)槎际恰耙种泼庖摺?，所以針?duì)幾乎完全不同的疾病都可以用一種機(jī)理去處理。（但是實(shí)際用藥需要有嚴(yán)格的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證）藥王阿達(dá)木單抗，其不斷增長(zhǎng)的銷售額很大程度源于同樣不斷增長(zhǎng)的適應(yīng)癥數(shù)量。

2002年12月，美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，隨后，陸續(xù)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥還包括：銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、化膿性汗腺炎和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等。截至目前，阿達(dá)木單抗在全球范圍內(nèi)被批準(zhǔn)的適應(yīng)證已擴(kuò)展到14個(gè)。隨著適應(yīng)癥的不斷拓展，這個(gè)品種一直在創(chuàng)造藥物銷售的奇跡。

此外，一個(gè)患者的全治療周期里，大概率會(huì)因?yàn)槟退巻栴}，會(huì)接觸到不同的自免類藥物，這種特性，某種程度上也拓寬了各種自免藥物的治療路徑。

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過去幾年，自免類藥物成就了不少M(fèi)NC藥企新一輪的增長(zhǎng)曲線，比如強(qiáng)生的烏司奴單抗、英夫利昔單抗以及古塞奇尤單抗，成了新時(shí)代的“三駕馬車”；艾伯維就更不用說(shuō)了，除了阿達(dá)木，瑞莎珠單抗和烏帕替尼也在繼續(xù)發(fā)力；諾華的銷售主力除了諾欣妥外都是自免藥物；賽諾菲，在度普利尤單抗上嘗到甜頭后，繼續(xù)大力加碼自免布局，于今年3月份29億美元收購(gòu)自免雙創(chuàng)公司 Provention Bio……

但是在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)就沒那么樂觀了。

2010年8月，CFDA首次批準(zhǔn)阿達(dá)木單抗（商品名為修美樂）用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，而到目前為止，其在中國(guó)獲批的適應(yīng)癥有三個(gè)，即類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（2010年獲批）、強(qiáng)直性脊柱炎（2013年獲批）和中重度斑塊型銀屑病（2017年獲批）。后面又增添了克羅恩病和非感染性葡萄膜炎，以及幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等適應(yīng)癥。

但因?yàn)閮r(jià)格問題，銷量一直沒有起色，修美樂原研上市的時(shí)候一針7600元，每月15200元。直到2019年進(jìn)醫(yī)保前，國(guó)內(nèi)銷售額最高僅為1.2億元，據(jù)一位行業(yè)人士談到，其中有很大一部分還是生物類似藥廠家做臨床時(shí)買藥貢獻(xiàn)的。

2019年底，國(guó)家醫(yī)保談判結(jié)果公布，修美樂價(jià)格大跳水以1290元/支進(jìn)入國(guó)家乙類醫(yī)保，價(jià)格較之前下降了83%。許多行業(yè)人士判斷修美樂價(jià)格的下降有望顯著提高阿達(dá)木單抗在中國(guó)市場(chǎng)的滲透率。

但隨之而來(lái)來(lái)的是，隨著其核心專利的到期，國(guó)內(nèi)生物類似藥企業(yè)基本已經(jīng)跟進(jìn)完畢，除了最早的百奧泰，海正、信達(dá)、復(fù)宏漢霖、君實(shí)以及正大天晴的該品種均已獲批。原研還沒開始放量已經(jīng)被圍獵。

阿達(dá)木在國(guó)內(nèi)賣不好的原因，一方面是定價(jià)問題，醫(yī)保之前，這種生物類制劑單支定價(jià)基本都在萬(wàn)元以上，以至于藥占比的考核限制使得絕大多數(shù)生物類自免藥物都只能走院外渠道。并且，療程一般都是按半年和年來(lái)算，絕大多數(shù)人都很難承擔(dān)其開銷；

另一方面是認(rèn)知的問題，一般的涂抹抗炎藥以及激素類藥物就能緩解，大部分患者并不知道這類生物制劑帶來(lái)的改善有多大，因此寧愿扛著，也不愿花特別大的“溢價(jià)”來(lái)為這種“看似改善不大的療效”買單。

但環(huán)境總歸會(huì)逐漸改善。支付端的問題，國(guó)家在一點(diǎn)點(diǎn)解決，況且海外市場(chǎng)擺在那里，在國(guó)內(nèi)腫瘤市場(chǎng)日漸式微之后，自免類藥物的開發(fā)不得不提上日程。

其中，康方生物在IL-12/23（AK101）、IL-17A（AK111）、IL-4Ra（AK120）等靶點(diǎn)藥物均走進(jìn)了臨床階段，其中屬101進(jìn)度最快，在銀屑病適應(yīng)證已經(jīng)遞交了NDA。

榮昌生物有一款靶向BlyS/APRIL（B細(xì)胞）的融合蛋白泰它西普，已經(jīng)拿到系統(tǒng)性紅斑狼瘡的適應(yīng)證并進(jìn)入醫(yī)保，類風(fēng)關(guān)和IgA腎病的適應(yīng)證也都做到了關(guān)鍵臨床；

恒瑞子公司瑞石的Jak 1抑制劑，有口服和軟膏兩款，其中前者已經(jīng)在走上市流程，此外還有SHR1314（IL-17A）處于臨床二期，SHR1703（IL-5）和SHR1819（IL-4R）處于臨床早期；

云頂新耀和先聲，發(fā)力方向都是傳統(tǒng)抗炎以及激素類藥物；和鉑和再鼎分別引進(jìn)了一款FcRn分子，前者提交完NDA，后者在前不久剛上市；君實(shí)除了阿達(dá)木的類似藥之外，也布局了IL-17A和BlyS兩個(gè)抗體藥；三生除了依西那普生物類似藥之外，也布局了IL-17、IL-5、IL-4R以及IL-1β等產(chǎn)品，但多為早期臨床。

準(zhǔn)上市公司荃信生物在IL類靶點(diǎn)幾乎做到了全覆蓋，其中最快的是IL-12/23產(chǎn)品，在中重度斑塊型銀屑病適應(yīng)證已經(jīng)走到三期，并于2020年和華東醫(yī)藥合作，商業(yè)化提前做了布局。目前公司已在港交所提交了招股書。

無(wú)論如何，自免領(lǐng)域在全球取得的榮光在國(guó)內(nèi)還遠(yuǎn)未綻放。和腫瘤那種純粹為了進(jìn)度而趕的情況不一樣的是，自免因其臨床特性，對(duì)研發(fā)以及臨床團(tuán)隊(duì)的綜合素質(zhì)要求也更高，相比之前的創(chuàng)新藥，自免領(lǐng)域的泡沫要少很多。

而另一邊，國(guó)內(nèi)的支付環(huán)境和創(chuàng)新藥供給側(cè)都在一步步趨于成熟。自免類產(chǎn)品走向舞臺(tái)重要，即使技術(shù)和資本的密度起來(lái)了，某種程度上也是時(shí)代把它一步步往前推上來(lái)的。