機(jī)器學(xué)習(xí)等人工智能 (AI) 技術(shù)正在改變藥物研發(fā) (R&D)，數(shù)據(jù)量和計(jì)算能力不斷增加。

從歷史上看，小分子一直處于藥物發(fā)現(xiàn)中人工智能應(yīng)用的最前沿，包括模擬小分子-靶點(diǎn)相互作用、先導(dǎo)候選物優(yōu)化和安全性預(yù)測(cè)。

然而，人工智能工具越來(lái)越多地應(yīng)用于大分子模式，包括抗體、基因療法和基于 RNA 的療法。這些療法代表了（約占 2022 年批準(zhǔn)的新分子的 40%）及其未來(lái)商業(yè)潛力。

例如在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，預(yù)計(jì)到2030 年，大分子將占市場(chǎng)收入的 50% 左右，其中 80% 以上預(yù)計(jì)來(lái)自抗體。

麥肯錫概述了基于人工智能的方法如何應(yīng)用于大分子藥物發(fā)現(xiàn)，分析了開(kāi)發(fā)這些方法及其管道的公司的前景，并提供了生物制藥行業(yè)成功實(shí)施這些方法所需的視角。

1、三大應(yīng)用領(lǐng)域

大分子藥物發(fā)現(xiàn)中的人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)工具正在許多領(lǐng)域得到應(yīng)用。

文章重點(diǎn)關(guān)注大分子藥物發(fā)現(xiàn)的三個(gè)方面——結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、功能預(yù)測(cè)和新候選藥物的產(chǎn)生——這些方面的方法正在迅速成熟。機(jī)器學(xué)習(xí)在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用，例如預(yù)測(cè)反應(yīng)性患者群體的工具，或降低或加速試驗(yàn)的工具，不包括在內(nèi)。

預(yù)測(cè)大分子結(jié)構(gòu)的工具

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)對(duì)于從靶標(biāo)識(shí)別（例如預(yù)測(cè)抗原結(jié)構(gòu)）到先導(dǎo)化合物識(shí)別和優(yōu)化等領(lǐng)域的大分子藥物發(fā)現(xiàn)很有價(jià)值。AlphaFold2在三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的巨大成功，被視為一次里程碑式的進(jìn)步。

該領(lǐng)域的許多公司現(xiàn)在都在使用 AlphaFold2 或其他具有類(lèi)似精度的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型，例如RoseTTAFold。

持續(xù)的開(kāi)發(fā)正在改進(jìn)諸如易用性、可擴(kuò)展性、孤兒蛋白性能和可再訓(xùn)練性（例如 ColabFold、FastFold、OmegaFold 和 OpenFold）等方面，并使用類(lèi)似于大型語(yǔ)言的不同架構(gòu)提高泛化性和速度 模型，例如 ESMFold。

預(yù)測(cè)大分子功能的工具

人工智能工具的開(kāi)發(fā)是為了支持預(yù)測(cè)大分子候選治療藥物的功能，包括抗原-抗體或RNA-蛋白質(zhì)結(jié)合，以及與其可開(kāi)發(fā)性相關(guān)的方面，例如藥代動(dòng)力學(xué)清除率。

這些預(yù)測(cè)可以使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型（例如梯度增強(qiáng)樹(shù)）或計(jì)算模型（例如分子動(dòng)力學(xué)模擬）來(lái)進(jìn)行。最近，深度學(xué)習(xí)方法（包括基于圖的模型、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或“大分子語(yǔ)言模型”）被用來(lái)預(yù)測(cè)關(guān)鍵的治療特性，例如抗體親和力。這些方法可以使用大分子的各種表示；例如抗體-抗原氨基酸的三維坐標(biāo)，或氨基酸序列或卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或大分子語(yǔ)言模型架構(gòu)的核苷酸。

產(chǎn)生大分子候選治療藥物

快速增長(zhǎng)的數(shù)據(jù)可用性正在支持算法的開(kāi)發(fā)，這些算法可以大規(guī)模地生成蛋白質(zhì)、抗體或mRNA，作為先導(dǎo)物生成或優(yōu)化的一部分，例如，基于擴(kuò)散、變分自編碼器模型，或通過(guò)使用類(lèi)似于GPT-4的大型語(yǔ)言模型，這些模型經(jīng)過(guò)特定模式的數(shù)據(jù)訓(xùn)練，如蛋白質(zhì)序列。

這些算法已經(jīng)實(shí)現(xiàn)的具體例子包括開(kāi)發(fā)新的抗原結(jié)構(gòu)，確定*的mRNA結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和免疫原性，以及新的蛋白質(zhì)和抗體設(shè)計(jì)。設(shè)計(jì)的分子通常隨后在高通量系統(tǒng)中進(jìn)行評(píng)估，以實(shí)驗(yàn)確認(rèn)功能特性，并進(jìn)一步加強(qiáng)和改進(jìn)候選分子的產(chǎn)生。

上面描述的工具是通用的:例如，RF擴(kuò)散或ESM系列模型已用于新蛋白質(zhì)生成以及結(jié)構(gòu)和功能預(yù)測(cè)。這些工具現(xiàn)在正在補(bǔ)充或取代傳統(tǒng)的計(jì)算方法。

麥肯錫分析了從事大分子藥物設(shè)計(jì)的人工智能驅(qū)動(dòng)的生物技術(shù)公司的前景，并確定了82家活躍在該領(lǐng)域的公司。這些公司中有超過(guò)60%是在過(guò)去5年內(nèi)成立的，這表明這是一個(gè)由最近的技術(shù)變革驅(qū)動(dòng)的新興行業(yè)，比如AlphaFold的出現(xiàn)。這些公司之間也有一些新的整合證據(jù)，比如iBio在2022年收購(gòu)了RubrYc Therapeutics。

圖：生物技術(shù)公司將人工智能應(yīng)用于大分子藥物發(fā)現(xiàn)的趨勢(shì)

AI大分子公司在2021年籌集了39億美元，其中27億美元僅由風(fēng)險(xiǎn)投資公司籌集。然而，2022年總投資大幅下降至7億美元。

值得注意的活動(dòng)包括，AbCellera和Absci(均專(zhuān)注于抗體發(fā)現(xiàn))分別在2020年和2021年的首次公開(kāi)募股中融資5.55億美元和2億美元，Generate Biomedicines(專(zhuān)注于蛋白質(zhì)藥物發(fā)現(xiàn))在2021年的B輪融資中融資3.7億美元。

成熟的生物制藥公司正在通過(guò)內(nèi)部和收購(gòu)的方式投資于構(gòu)建用于大分子藥物發(fā)現(xiàn)的人工智能能力，例如基因泰克在2021年收購(gòu)了Prescient Design，這是一家將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于抗體發(fā)現(xiàn)的人工智能驅(qū)動(dòng)的生物技術(shù)公司。

成熟的大型生物制藥公司也與人工智能驅(qū)動(dòng)的生物技術(shù)公司合作，2021年確定了51個(gè)合作伙伴關(guān)系，高于2016年的10個(gè)合作伙伴關(guān)系。這些交易包括BigHat Biosciences與Amgen、AbCellera與AbbVie、MAbSilico與OSE Immunotherapeutics的合作。

人工智能驅(qū)動(dòng)的生物技術(shù)管線(xiàn)目前處于早期階段。總計(jì)有三個(gè)進(jìn)入臨床II期的資產(chǎn)：Evaxion正在開(kāi)發(fā)一種基于肽的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤個(gè)性化癌癥免疫療法，ZielBio正在開(kāi)發(fā)一種針對(duì)實(shí)體瘤的plectin單克隆抗體，PharmCADD有一種針對(duì)SARS-CoV-2的mRNA候選疫苗。

還有三個(gè)項(xiàng)目處于I期：Peptilogics用于假體周?chē)P(guān)節(jié)感染的肽抗生素，SparX Therapeutics用于胃癌的靶向claudin 18.2的單克隆抗體和PharmCADD的另一種針對(duì)SARS-CoV-2的mRNA疫苗。

據(jù)報(bào)道，開(kāi)發(fā)這些分子的公司利用基于人工智能的靶標(biāo)識(shí)別、功能預(yù)測(cè)和抗體生成(包括使用生成式人工智能)作為候選藥物開(kāi)發(fā)的一部分。

圖：進(jìn)入臨床階段的管線(xiàn)

2、結(jié)論及展望

就模式而言，處于臨床前開(kāi)發(fā)階段的RNA療法和多肽(約占所有分子的50%)比抗體療法要多。這可能是由于抗體設(shè)計(jì)的更高復(fù)雜性和缺乏訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)工具的功能數(shù)據(jù)。

分析表明，人工智能在大分子藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用正在迅速增加。然而，盡管這些工具的潛在價(jià)值已經(jīng)在學(xué)術(shù)環(huán)境中得到了證明，但到目前為止，大規(guī)模部署仍然具有挑戰(zhàn)性。

要實(shí)現(xiàn)人工智能在該領(lǐng)域的潛力，需要解決幾個(gè)因素。

首先，必須將人工智能模型充分融入研究過(guò)程，并對(duì)研究科學(xué)家進(jìn)行適當(dāng)?shù)哪芰ㄔO(shè)。通過(guò)這樣做，公司可以快速訓(xùn)練和驗(yàn)證機(jī)器學(xué)習(xí)算法，同時(shí)也可以克服人工智能的幻覺(jué)。

例如，當(dāng)使用大型語(yǔ)言模型進(jìn)行高通量抗體親和力預(yù)測(cè)時(shí)，通過(guò)集成的研究系統(tǒng)及時(shí)進(jìn)行體外驗(yàn)證將進(jìn)一步訓(xùn)練和提高計(jì)算機(jī)模型的性能。

其次，必須建立技術(shù)環(huán)境，例如復(fù)雜的數(shù)據(jù)工程管道(集成并能夠自動(dòng)標(biāo)記公共和內(nèi)部數(shù)據(jù))，合適的計(jì)算基礎(chǔ)設(shè)施，以及源系統(tǒng)建模環(huán)境的集成。這使公司能夠以能夠?yàn)橄乱粋€(gè)實(shí)驗(yàn)提供信息和改進(jìn)的速度訓(xùn)練和改進(jìn)人工智能模型。

最后，AI技術(shù)需要在藥物發(fā)現(xiàn)之外的整個(gè)研發(fā)過(guò)程中結(jié)合起來(lái)，進(jìn)入試驗(yàn)設(shè)計(jì)和確定患者亞群等領(lǐng)域，以進(jìn)一步提高試驗(yàn)效率和成功的可能性。