通化金馬的股價在連續(xù)多個漲停板后，終于出現(xiàn)了多空來回角力的場景：9月21日，一字跌停；今日開盤后又迅速封板漲停。

從“基本面”角度來看待此次價格波動，無非就是股民們在“信與不信”之間來回?fù)u擺：通化金馬的阿爾茨海默癥（AD）新藥，值得下注嗎？

1、“好消息”

8月31日，通化金馬發(fā)布公告：公司及全資子公司長春華洋自主研發(fā)的琥珀八氫氨吖啶片召開Ⅲ期臨床試驗揭盲預(yù)備會，正式完成盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。下一階段，將進行數(shù)據(jù)庫鎖定、揭盲及統(tǒng)計工作。

相關(guān)資料顯示，通化金馬的琥珀八氫氨吖啶片是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，可以同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，主要用于治療輕中度阿爾茨海默癥。

股價正是伴隨著該則公告開始連續(xù)瘋漲的，當(dāng)日開盤時股價僅6.85元，20天后幾乎整整翻了一倍。

9月20日，通化金馬再度發(fā)布公告稱，琥珀八氫氨吖啶片項目取得重大研究進展。該項目經(jīng)過雙盲、雙模擬、隨機、安慰劑/陽性平行對照Ⅲ期臨床試驗，日前已完成Ⅲ期揭盲和主要數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。

統(tǒng)計結(jié)果表明：琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗達(dá)到主要臨床試驗終點，試驗呈陽性結(jié)果，試驗藥物對ADAS-cog的改善具有明顯的臨床意義；在安全性上，試驗藥物的不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于兩個對照組。與安慰劑組比較，結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

然而公告當(dāng)日，通化金馬卻以開盤跌停封板。今日，股價又上演反轉(zhuǎn)一幕，開盤即漲停封板。這戲劇的一幕背后是大家對這款國產(chǎn)AD新藥的猶豫。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，目前全球有超過5500萬人患有阿爾茨海默癥（AD），人數(shù)還在不斷上升，預(yù)計到2030年時將上升至7800萬人。另據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2020年我國共有1250萬阿爾茨海默癥患者，隨著人口老齡化加劇，預(yù)計到2030年患者將增至1950萬人。

由于市場空間巨大，全球研發(fā)的藥企不少，但大多鎩羽而歸，其中不乏全球研發(fā)強企，這使得AD領(lǐng)域一直進展寥寥，全球市場上具有針對性的藥物非常有限，多以改善癥狀為主。羅氏是AD領(lǐng)域堅定的布局者，屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)，去年11月，羅氏宣布其在研的AD藥物Ganteneruma三期臨床研究失敗，原因是“未體現(xiàn)出具備統(tǒng)計學(xué)意義的治療效果”。

但退行性神經(jīng)科學(xué)作為未來領(lǐng)域，羅氏傾注頗多。根據(jù)其研發(fā)日PPT，羅氏的相關(guān)管線中還有Semorinemab、Bepranemab、Trontinemab三款抗體藥物，均處于臨床II期試驗階段；一款名為GSM的小分子藥物，臨床I期試驗已完成；另還有一款未披露名稱的臨床I期試驗階段藥物，代號RG6289。

因為阿爾茨海默癥的發(fā)病機理至今不清楚，其研發(fā)難點在于無法針對有效靶點做藥物設(shè)計，大多數(shù)藥廠都在試錯和碰運氣。以靶向Aβ、Tau蛋白的單克隆抗體為代表的免疫治療是AD治療藥物研發(fā)目前最熱門的發(fā)展方向。

資料顯示，2003年以來，僅有兩款針對阿爾茨海默癥的新藥獲批上市，aducanumab和Lecanemab，兩者都代表著當(dāng)今AD領(lǐng)域的主流研發(fā)方向Aβ（β-淀粉樣蛋白）。前者如今已在爭議當(dāng)中悄然“失敗”，后者已于2023年7月6日，F(xiàn)DA將渤健和衛(wèi)材共同研發(fā)的Leqembi全面批準(zhǔn)為阿爾茨海默癥藥物，成為20年來*獲FDA全面批準(zhǔn)的AD藥物。

7月17日，禮來制藥宣布，其TRAILBLAZER-ALZ 2的3期臨床研究完整結(jié)果顯示，Donanemab顯著減緩了早期癥狀性AD患者的認(rèn)知和功能的下降。憑借這一戰(zhàn)績，禮來市值沖上新高。

目前，渤健和禮來的阿爾茨海默癥新藥尚未進入國內(nèi)市場。國內(nèi)僅有綠谷制藥的甘露特鈉（GV-971，九期一）得到了附條件批準(zhǔn)上市，但后續(xù)依然要進行臨床療效和安全性觀察。

如果通化金馬發(fā)布的消息為真，在大型MNC躊躇不前的領(lǐng)域，一向不以研發(fā)見長的國內(nèi)傳統(tǒng)藥企卻取得了連續(xù)勝利，這可能嗎？

2、令人生疑的歷史

縱觀通化金馬的發(fā)展史，往好了說是跌宕起伏，往壞了說就是前科累累、令人生疑。其前任董事長，號稱“中國偉哥之父”的閆永明曾于2001年攜款潛逃澳大利亞等國，被列入“紅色通緝令”，直到2015年底，閆永明選擇認(rèn)罪，退還巨額贓款，繳納巨額罰金并回國投案自首，成為“百名紅通”到案的第36人。

由于閆永明的緣故，通化金馬的聲譽跌至歷史*谷，但即便其離開后，公司的管理也并未有明顯改善。2012年4月15日，央視報道了包括通化金馬在內(nèi)的多家藥廠生產(chǎn)的膠囊都被檢出重金屬鉻含量嚴(yán)重超標(biāo)，“問題膠囊”事發(fā)后，通化金馬被迫查封膠囊劑生產(chǎn)車間以及召回全部膠囊產(chǎn)品。

“問題膠囊”事件只是通化金馬內(nèi)部管理混亂的一個外部表現(xiàn)形式，自從通化金馬集團上市后，不斷拓展其業(yè)務(wù)，不再聚焦醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，而是將業(yè)務(wù)延伸到房地產(chǎn)、礦業(yè)等領(lǐng)域，其高層人事變動亦相當(dāng)頻繁。

2013年，資本大鱷北京晉商聯(lián)盟控股股份有限公司入主通化金馬，立志重塑通化金馬品牌，從產(chǎn)能、質(zhì)量、財務(wù)、市場需求等方面改造金馬，以期重回金馬輝煌。

2015年后，公司落入劉成文家族手中后，其接連并購圣泰藥業(yè)、永康制藥、源首生物等子公司。而在被曝出股東占用資金、公司財務(wù)造假等一系列丑聞后，2019年8月，張玉富通過持有北京晉商及其一致行動人共控制29.88%的股權(quán)，成為通化金馬新實控人。

2022年6月，持股19.66%的于蘭軍被動成為公司新實控人。直到今年7月19日，通化金馬藥業(yè)集團發(fā)生工商信息變更，張玉富再次成為法定代表人和董事長。

持續(xù)數(shù)年的人事變動，帶來的是經(jīng)營連續(xù)性的斷裂。2017年，通化金馬曾試圖通過非公開發(fā)行股份及支付現(xiàn)金的方式收購六家醫(yī)院的100%股權(quán)，最終因未獲得證監(jiān)會審核通過，以失敗告終。

2020年12月，通化金馬公告稱，公司籌劃的重大資產(chǎn)重組預(yù)案因新冠肺炎疫情對本次交易及標(biāo)的公司經(jīng)營產(chǎn)生較大影響，為集中精力發(fā)展主業(yè)，決定終止此次重組事項。該重組標(biāo)的據(jù)悉是黑龍江省內(nèi)一家醫(yī)療機構(gòu)。

業(yè)績也是跌宕起伏：2019年-2022年，公司歸母凈利潤分別為-20.42億元、-3.59億元、3527.33萬元、3015.13萬元。并且現(xiàn)金狀況亦不佳：2022年年報顯示，其資產(chǎn)負(fù)債率為49.45%；2023年半年報顯示，其流動負(fù)債合計算5.17億元，期末現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物余額為2.26億元。并且其控股股東北京晉商聯(lián)盟投資管理有限公司持有的股份已全部被司法凍結(jié)，質(zhì)押率超99%；*股東于蘭軍持有的股份質(zhì)押率亦接近80%。

相比這樣糟糕的財務(wù)數(shù)據(jù)，通化金馬的研發(fā)費用則完全不夠看，2016年以前，通化金馬研發(fā)費用多為幾百萬元。自2018年至今年上半年才有所上漲，分別為6730萬元、6691萬元、5032萬元、6351萬元、6491萬元、2172萬元。值得一提的是，全球大藥廠在AD領(lǐng)域的研發(fā)，投入且“打水漂”的資金量，按美元計，是千億級別的。

正是在2016年，通化金馬通過投資長春華洋及其子公司江蘇神爾洋兩家企業(yè)，將琥珀八氫氨吖啶片的知識產(chǎn)權(quán)收入囊中。

3、該不該信？

當(dāng)羅氏、禮來、渤健等MNC十余年的攻克，都難免遭遇失敗時，通化金馬這樣一家創(chuàng)新基因薄弱、躺在投資人的“灰色名單”里公司，卻釋放了一個“重大創(chuàng)新突破”的消息，這件事天然就值得懷疑。

要剖析琥珀八氫氨吖啶片靠不靠譜，可以先看看國內(nèi)外獲批的新藥臨床證據(jù)和設(shè)計。

行業(yè)普遍看好的，已于FDA獲批上市的Lecanemab，基于2022年11月29日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的三期臨床試驗結(jié)果，這項針對近1800名早期阿爾茨海默癥患者的臨床試驗結(jié)果顯示，該藥物能使阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知能力下降速度減慢27%。這些早期阿爾茨海默癥患者在18個月時間里每兩周接受靜脈注射lecanemab或安慰劑，研究人員用18分制來測量他們的認(rèn)知能力。結(jié)果顯示，lecanemab將患者病情惡化的時間推遲了大約5個月。

對比來看，琥珀八氫氨吖啶片的3期臨床設(shè)計就“輕松”得多，不論是入組人數(shù)還是臨床觀察時間。據(jù)CDE官網(wǎng)數(shù)據(jù)，琥珀八氫氨吖啶片的多中心Ⅲ期臨床試驗研究，總計入組600人，主要目的是確證琥珀八氫氨吖啶片治療輕、中度阿爾茨海默癥26周的有效性和安全性。主要終點指標(biāo)是認(rèn)知功能：阿爾茨海默癥評定量表—認(rèn)知部分（ADAS-Cog）量表。

在國內(nèi)，2019年12月29日，同是聚焦AD適應(yīng)證綠谷制藥宣布“九期一”在國內(nèi)正式上市，10天之后的2020年1月8日，據(jù)媒體報道，*批“九期一”在各地藥房已賣斷貨。

盡管成功上市，有關(guān)“九期一”的質(zhì)疑從未間斷。首先，阿爾茲海默病隨訪要求2年左右時間，“九期一”的隨訪時間只有9個月；其次，被認(rèn)為研究指標(biāo)單一，生物標(biāo)志物不明確；最后，主要研發(fā)人員耿美玉更被指論文有造假之嫌。

2021年初，針對一系列質(zhì)疑，綠谷在官網(wǎng)發(fā)布聲明，表示該藥的國內(nèi)Ⅲ期臨床試驗覆蓋了上海市精神衛(wèi)生中心、北京協(xié)和醫(yī)院牽頭的34家國內(nèi)三甲醫(yī)院，聘請了全球知名的CRO公司艾昆緯IQVIA（原昆泰）負(fù)責(zé)管理和實施，試驗過程的嚴(yán)謹(jǐn)性以及試驗數(shù)據(jù)的真實性都經(jīng)得起科學(xué)檢驗。

當(dāng)年12月，GV-971被納入了《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》中。

但輿論質(zhì)疑并未隨著該藥納入醫(yī)保而停止，且公司自身也“不給力”。2022年5月13日，綠谷制藥公告稱，迫于脫落率和資金壓力，提前終止該藥國際多中心臨床研究。5月16日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員饒毅再次發(fā)文質(zhì)疑GV-971療效問題，并發(fā)問綠谷制藥在“躲什么”？

“到國際做臨床試驗，真藥當(dāng)然愿意。但也有一些中國的假藥做假動作，用于蒙騙國內(nèi)群眾的方法。典型的做法是去國際做臨床，但永遠(yuǎn)不揭盲，不公布結(jié)果。他們?nèi)H做臨床是用于對國內(nèi)人民做廣告的一種方法：都敢在國外做臨床，就不是假藥吧。但不揭盲，不完成，其實就是假藥去國外做臨床的手法?！别堃阍谖恼轮腥绱吮硎?。

值得一提的是，綠谷制藥也是“前科累累”，其“中華靈芝寶”和“雙靈固本散”都因虛假宣傳飽受質(zhì)疑，2008年，央視《每周質(zhì)量報告》更是以“揭秘綠谷騙局”題進行了專項報道，引發(fā)了巨大的社會反響。

通化金馬的消息傳出后，亦有不少臨床醫(yī)生發(fā)表觀點稱，與琥珀八氫氨吖啶片作用機制類似，針對乙酰膽堿和丁酰膽堿的阿爾茲海默病藥物早有上市，如卡巴拉汀。即便確有療效，這一類藥品都只能做癥狀改善治療，達(dá)不到外界預(yù)想中的“重大創(chuàng)新”層級。

綠谷制藥和通化金馬，都可以說是以營銷起家，并且在藥品監(jiān)管不健全、保健品和藥品分野不明顯的年代撈得*桶金。但隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展到今天，全行業(yè)都在呼喚“由仿到創(chuàng)”，單純的營銷驅(qū)動早已不再成立。這些企業(yè)的“創(chuàng)新”是否真正經(jīng)得起檢驗，人們心中始終存在著一個巨大的問號。