9月27日，艾力斯用炸裂前三季度業(yè)績，打響了2023年國內(nèi)Biotech通過藥物成功商業(yè)化實現(xiàn)盈利的*槍。

（圖源：艾力斯公告）

同時，艾力斯也給部分仍在匍匐前進的同行們，指了一條“明路”。

鑒于二級長期走勢不佳、一級投資回報率愈低的趨勢，資金對于Biotech的質(zhì)地要求越來越高、估值容忍度正越來越低。

Biotech的續(xù)命之門只剩下一絲縫隙，慣用的五大細分獲取現(xiàn)金流手段莫過于出海、賣權益、再融資、IPO、商業(yè)化。目前大部分國內(nèi)Biotech不具備出海能力，不是沒錢海外推臨床，就是靶點或分子的創(chuàng)新性不過關；大量二級上市公司市值倒掛嚴重且流動性堪憂，科創(chuàng)板再融資亦受限，再融資變成少數(shù)頭部企業(yè)的工具；IPO，科創(chuàng)板收緊，港交所18A募資越來越“迷你”，對于平庸的Biotech來說，上市通道正在越來越窄。

除了賣權益外，如何快速實現(xiàn)商業(yè)化，成為了行業(yè)的聚焦點，也是當下二級市場*備賺錢效應的催化劑。

上海誼眾憑借著紫杉醇膠束放量迅速完成了一波接近3倍漲幅的上升行情，艾力斯在這波伏美替尼大賣催化下實現(xiàn)了1倍的漲幅，短期內(nèi)成為了市場標桿。

在艾力斯、上海誼眾的創(chuàng)新藥商業(yè)化成功的背后，核心管線適應癥的大小，大概率是眾多中國Biotech一個“命門”。

艾力斯的三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼2021年3月獲批上市，其目標患者群為國內(nèi)新發(fā)人數(shù)*的癌種肺癌（其中非小細胞肺癌約占肺癌80%，每年有60多萬非小細胞肺癌患者），伏美替尼已獲批適應癥額為EGFR敏感突變的NSCLC患者（敏感突變率約為50%）、EGFR T790M耐藥突變的NSCLC患者（約60%患者在接受一二代EGFR-TKI一年后耐藥）。伏美替尼在醫(yī)保報銷前年費用約8.5萬元，上市兩年多的時間里商業(yè)化屢見突破，2022年7.9億元，2023前三季度使艾力斯營收達到約13.5億元，艾力斯的凈利潤也從2022年的1.3億提升至2023年前三季度的3.66億。

亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼則是另一個不同的縮影，作為國內(nèi)*獲批的第三代靶向BCR-ABL抑制劑，針對T315i基因突變的慢性髓系白血?。–ML）。CML約占成人白血病的15%，國內(nèi)CML患者超過10萬人，但T315i基因突變約占一代藥耐藥患者突變比例的10%，而在二代藥耐藥患者中T315i突變比例高達30%。奧雷巴替尼在2021年11月獲批上市，目前僅獲批T315i基因突變的CML，年治療費用17.4萬元，2021年11月至2022年累計底銷售收入1.82億元，2023H1銷售1.08億元。盡管上市接近兩年，并有信達生物的商業(yè)化團隊加持，但商業(yè)化收入受制于適應癥空間。

盡管奧雷巴替尼年治療費用是甲磺酸伏美替尼的一倍有余，但適應癥覆蓋患者數(shù)量、低線適應癥的推進，決定了兩者放量的速度和當前相差6-8倍的銷售收入。

當然，這種結論只局限于國內(nèi)的創(chuàng)新藥生態(tài)評估，對于歐美等發(fā)達國家而言，其支付生態(tài)的完善，使得罕見病新藥出現(xiàn)爆品的概率也極大。

帶著這樣的結論和視角，不妨將目光對準肺癌下一個即將決出“國產(chǎn)頭名”的靶點KRAS G12C。

為什么“頭名”那么重要？

由于EGFR敏感突變率在肺癌領域極高，2021年國內(nèi)EGFR-TKI市場規(guī)模已達154.1億元；KRAS G12C突變在非小細胞肺癌僅占13%，從國內(nèi)市場空間測算，當前國內(nèi)約7萬KRAS G12C突變患者的基數(shù)與ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者數(shù)相當，而ALK抑制劑國內(nèi)市場約50億元，雖然KRAS G12C用藥時間較ALK短，但KRAS G12C的定價更高，推導市場規(guī)模與ALK抑制劑相當。

也就是說，KRAS G12C抑制劑大約只有EGFR抑制劑三分之一不到的市場，先發(fā)優(yōu)勢異常重要。

KRAS G12C抑制劑競爭已經(jīng)進入白熱化。

目前國內(nèi)尚未有KRAS G12C抑制劑獲批上市，不過臨床階段在研分子超過10家。益方生物和加科思正在爭奪國內(nèi)*的進度，都希望能夠在年底之前或者2024年上半年完成注冊性臨床提交NDA。

益方生物善于尋找國內(nèi)的大藥企進行合作，第三代EGFR貝福替尼交付貝達藥業(yè)商業(yè)化，而KRAS G12C抑制劑D-1553中國大陸權益是以不高于5.5億人民幣的首付款加里程碑授予正大天晴。

KRAS G12C抑制劑格來雷塞，對于加科思的意義更重大。KRAS與SHP2是一條信號通路的關鍵節(jié)點（Ras/Raf/MEK/ERK通路），同時阻斷兩個節(jié)點能夠增強對信號通路的抑制效果，從而對腫瘤治療產(chǎn)生協(xié)同效應，目前，加科思正在推進格來雷塞聯(lián)用自家SHP-2抑制劑治療非小細胞肺癌的關鍵性臨床，希望用KRAS G12C抑制劑帶動SHP-2的率先上市。

盡管KRAS G12C抑制劑賽道相比EGFR抑制劑小得多，但在50億左右體量的市場空間下，先發(fā)者未來能夠占據(jù)20-25%的市場份額，也是一個10億級別的單品。目前益方生物市值為79億，加科思23.45億人民幣，KRAS G12C抑制劑的商業(yè)化預期兌現(xiàn)能夠?qū)杉夜镜氖兄颠M行有力支撐。

事物之間的發(fā)展并非獨立的，而是有千絲萬縷的聯(lián)系。KRAS G12C抑制劑的療效、安全性和商業(yè)化的驗證，也將影響未來有關于KRAS家族藥物研發(fā)Biotech的發(fā)展走向。

KRAS基因家族中，KRAS基因突變在各類癌癥中最為常見（家族其他兩個成員為HRAS、NRAS）。其中，G12點位突變又占所有KRAS基因突變的83%，G12點位突變主要包括G12C、G12D、G12V。

（圖源：華創(chuàng)證券）

顯而易見，除了G12C突變外，KRAS基因突變的其他點位仍有很大的開發(fā)價值，如果某一家Biotech對該通路有成藥驗證經(jīng)驗，那么對未來的融資或者出售分子潛力定有助力。

值得一提的是，KRAS G12D突變的藥物開發(fā)潛力也很大，其不僅是最普遍的KRAS突變類型之一（發(fā)生率是G12C突變的2.5倍），且KRAS G12D突變在難治或治療預后較差的癌癥中更常見，如研究顯示：胰腺癌患者中約有90%存在KRAS突變（G12D突變是最常見類型、占比高達45%，而G12C突變僅為1%），在KRAS突變的結直腸癌患者中G12D突變也占據(jù)了45%的比例。

另外，小分子泛KRAS抑制劑也成為近年來的研發(fā)熱點，其能有效針對各種KRAS突變（占到各類癌癥中全部KRAS突變超過90%），覆蓋患者群或是KRAS G12C的10倍以上。

結語：當然，上述對于KRAS的分析和介紹，僅僅只是想說明需要辯證的看待不同靶點市場空間和競爭格局給不同Biotech帶來的影響，如果只是針對于分析著眼于國內(nèi)市場的Biotech，那么投資者就不需浪費時間在適應癥小的藥物上。

“核心管線大適應癥、*梯隊的速度、強商業(yè)化實力”，這大概是頗具國內(nèi)特色的Biotech篩選口訣。

既諷刺，又*現(xiàn)實主義。