盡管已陷入內(nèi)卷狂潮，但HER2仍然是當(dāng)下最熱門靶點(diǎn)之一，也是眾多藥企攻克的核心靶點(diǎn)。

曲妥珠單抗，是*個(gè)以HER2為靶點(diǎn)的靶向藥，*個(gè)用于治療實(shí)體瘤的人源化單克隆抗體，也是*個(gè)成功以生物標(biāo)志物為指導(dǎo)的抗癌藥物。

它開啟了抗癌藥物開發(fā)新時(shí)代，對(duì)我們了解其分子病理生理學(xué)和藥物作用機(jī)制有著重要作用。

在過(guò)去的幾十年里，除曲妥珠單抗外，研究人員還挖掘了一些新的HER2靶向療法，主要有三大類：小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、單克隆抗體和抗體藥物偶聯(lián)物。

本文以曲妥珠單抗的開發(fā)為切入點(diǎn)，深度分析HER2靶向治療療效，以及HER2陽(yáng)性檢測(cè)在過(guò)去25年的發(fā)展歷程。

01 曲妥珠單抗

1987年，“赫賽汀之父”Dennis Slamon等人發(fā)現(xiàn)，HER2基因產(chǎn)物可能作為一種生長(zhǎng)因子受體，在乳腺癌的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，其配體的識(shí)別和特異性拮抗劑的開發(fā)可能具有重要的治療意義。

后來(lái)，基因泰克實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一種小鼠單克隆抗體，該抗體對(duì)HER2擴(kuò)增的人乳腺癌細(xì)胞系具有選擇性生長(zhǎng)抑制作用。

此外，使用過(guò)表達(dá)HER2的人乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行的腫瘤異種移植模型的體內(nèi)研究表明，4D5抗體表現(xiàn)出顯著的生長(zhǎng)抑制作用。

然而，如果小鼠單克隆抗體用于人類，它可能導(dǎo)致免疫遺傳反應(yīng)，這可能會(huì)影響療效和安全性。

基于分子移植的一種新技術(shù)，基因泰克研究人員使將小鼠抗體改變?yōu)槿嗽椿姹境蔀榭赡?。這種人源化版本的4D5抗體在阻斷表達(dá)SK-BR-3的人乳腺癌細(xì)胞的HER2的增殖方面表現(xiàn)出與小鼠版本相似的效力。

在異種移植模型中，人源化抗體顯示出對(duì)人乳腺腫瘤表現(xiàn)出明顯的生長(zhǎng)抑制作用過(guò)度表達(dá)HER2。

此外，它被證明在支持針對(duì)SK-BR-3細(xì)胞的免疫抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）方面更有效，隨后被證明是單克隆抗體治療作用機(jī)制的重要組成部分。

由自然殺傷（NK）細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC可能是曲妥珠單抗與其抗腫瘤作用相關(guān)的主要作用機(jī)制。

臨床前研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是一種細(xì)胞毒性藥物與曲妥珠單抗聯(lián)合使用的附加效應(yīng)，這后來(lái)對(duì)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)產(chǎn)生了重大影響。針對(duì)HER2蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的4D5抗體的人源化版本現(xiàn)在已經(jīng)準(zhǔn)備好進(jìn)行臨床開發(fā)。

02 轉(zhuǎn)移性乳腺癌

臨床前研究表明，HER2過(guò)表達(dá)水平與曲妥珠單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制之間存在聯(lián)系，這對(duì)曲妥珠單抗進(jìn)入臨床開發(fā)至關(guān)重要。

為了選擇合適的試驗(yàn)患者群體，基因泰克開發(fā)了一種半定量免疫組化（IHC）檢測(cè)方法——CTA，可檢測(cè)腫瘤組織中HER2的表達(dá)水平。

1992年，I期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)，目的是研究曲妥珠單抗的安全性、*耐受劑量和藥代動(dòng)力學(xué)。

在隨后的一年中，進(jìn)入了II期臨床開發(fā)。該項(xiàng)目包括三個(gè)試驗(yàn)，曲妥珠單抗可以作為單藥治療或與順鉑聯(lián)合使用。

在第二階段的項(xiàng)目中，我們從今天的IHC檢測(cè)中了解到了HER2過(guò)表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。表1顯示了fda批準(zhǔn)的HerceptTest檢測(cè)的乳腺癌細(xì)胞膜染色強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

然而，值得注意的是，在曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的開發(fā)過(guò)程中，HER2陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)是IHC2+或IHC3+。

在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，曲妥珠單抗作為單藥治療于222例her2后轉(zhuǎn)移性乳房患者癌癥，試驗(yàn)中所有患者的客觀應(yīng)答率（ORR）為15%。

然而，亞組分析顯示，IHC3+評(píng)分的患者的ORR高于IHC2+評(píng)分的患者。

1995年，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)，以評(píng)估曲妥珠單抗聯(lián)合化療的療效，即469例轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)接受曲妥珠單抗加蒽環(huán)類和環(huán)磷酰胺或紫杉醇治療。

該試驗(yàn)顯示，在化療中加入曲妥珠單抗會(huì)導(dǎo)致ORR的增加(50%Us。32%；P<0.001)，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(中位數(shù)為9.1 vs 6.1個(gè)月；P<為0.001)，中位生存期較長(zhǎng)。

與II期臨床試驗(yàn)類似，與IHC2+患者相比，IHC3+評(píng)分的患者從曲妥珠單抗治療中獲益*。

在進(jìn)行III期試驗(yàn)期間，人們意識(shí)到CTA太復(fù)雜，可能不夠強(qiáng)大，無(wú)法在一般病理實(shí)驗(yàn)室中更廣泛地使用。

為了簡(jiǎn)化檢測(cè)方法并使其更加可靠，基因泰克開始與診斷公司Dako合作。

03 輔助陽(yáng)性乳腺癌

在曲妥珠單抗被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌癥幾年后，國(guó)家癌癥贊助的輔助臨床試驗(yàn)研究所成立。

這兩項(xiàng)試驗(yàn)由國(guó)家手術(shù)輔助乳房和腸道項(xiàng)目（NSABP）和北中央癌癥治療組（NCCTG）領(lǐng)導(dǎo)。

在NSABP B-31試驗(yàn)中，HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者隨機(jī)接受阿霉素和環(huán)磷酰胺，然后接受紫杉醇或相同的化療方案加曲妥珠單抗，為期一年。

NCCTGN9831試驗(yàn)的設(shè)計(jì)略有不同，接受曲妥珠單抗治療的患者組被分為B組和C組。在B組，曲妥珠單抗在12周紫杉醇治療后給予一年，而C組曲妥珠單抗與曲妥珠單抗同時(shí)給予12周，隨后40周曲妥珠單抗單藥治療。

當(dāng)輔助試驗(yàn)建立時(shí)，HER2陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)從IHC2+或IHC3+改為使用熒光原位雜交（FISH）的IHC3+或HER2擴(kuò)增（HER2/HEN17≥2.0）。

2006年11月，基于NSABP B-31和NCCTG N9831試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果，曲妥珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于早期her2過(guò)表達(dá)、淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者的輔助治療，作為包含阿霉素、環(huán)磷酰胺和紫杉醇的方案的一部分。

其他使用曲妥珠單抗的大型輔助試驗(yàn)，如HERA試驗(yàn)和該試驗(yàn)由乳腺癌國(guó)際研究小組進(jìn)行的研究，在DSF的主要終點(diǎn)方面也顯示出了類似的陽(yáng)性結(jié)果。

2014年，對(duì)NSABP B-31和NCCTG N9831試驗(yàn)進(jìn)行了最終生存分析，中位隨訪時(shí)間為8.4年。該分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗與化療聯(lián)合治療可使總生存率（OS）相對(duì)改善37%（HR0.63；P<0.001），10年生存率從75.2提高到84.0%。

04 胃癌

早在1986年，就有胃癌中HER2的HER2擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)的報(bào)道。隨后，一些研究證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，其中一些表明HER2陽(yáng)性是胃癌患者的陰性預(yù)后標(biāo)志物。

曲妥珠單抗在不同胃癌模型中的不同臨床前和體內(nèi)外研究的陽(yáng)性結(jié)果，以及少數(shù)陽(yáng)性臨床病例研究，推動(dòng)了臨床III期試驗(yàn)。

然而，由于乳腺癌和胃癌在腫瘤生物學(xué)上存在顯著差異，特別是在腫瘤的異質(zhì)性方面，在試驗(yàn)開始前，對(duì)高力測(cè)試的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更改，以選擇正確的患者群體。表2顯示了fda批準(zhǔn)的胃和胃食管連接癌的細(xì)胞膜染色強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

在曲妥珠單抗治療胃癌（ToGA）試驗(yàn)中，594例her2陽(yáng)性的胃或胃食管交界癌患者隨機(jī)接受卡培他濱加順鉑或氟尿嘧啶加順鉑和曲妥珠單抗治療。HER2陽(yáng)性定義為IHC3+，根據(jù)hercep檢測(cè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，或HISHHER2擴(kuò)增（HER2/ CEN17≥2）。

然而，幾乎所有納入的患者都進(jìn)行了IHC和FISH檢測(cè)。在ToGA試驗(yàn)中，主要療效終點(diǎn)為OS，化療與曲妥珠單抗聯(lián)合治療優(yōu)于單獨(dú)化療。中位OS從11.1個(gè)月增加到13.8個(gè)月（HR，0.74；P=0.0046）。

一項(xiàng)預(yù)先計(jì)劃的探索性分析檢查了不同HER2 IHC評(píng)分類別的療效，結(jié)果顯示曲妥珠單抗的生存獲益依賴于HER2過(guò)表達(dá)水平。生存獲益*的單一患者亞組是IHC3+亞組。

在這里，與單獨(dú)化療相比，曲妥珠單抗加入化療后的中位OS增加到17.9個(gè)月，OS為12.3個(gè)月。

在2010年11月，基于ToGA試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于治療HER2過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌。同時(shí)，隨著曲妥珠單抗的批準(zhǔn)，HercepTest和HER2魚類藥物Dx（Dako）檢測(cè)獲得批準(zhǔn)，這兩種方法都被用于ToGA試驗(yàn)的患者選擇。

05 其他HER2靶向治療

自曲妥珠單抗獲得批準(zhǔn)以來(lái)，其他幾種HER2靶向治療已獲得FDA、EMA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

如下圖所示，這些藥物已被批準(zhǔn)用于多種適應(yīng)癥。根據(jù)其主要的作用機(jī)制進(jìn)行分組，簡(jiǎn)要討論個(gè)別藥物。

1.單克隆抗體

單克隆抗體的作用機(jī)制是通過(guò)與HER2的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合來(lái)改變酪氨酸激酶（TK）信號(hào)通路，更重要的是，可能是通過(guò)NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC。

除了曲妥珠單抗外，另外兩種針對(duì)單克隆抗體的HER2也獲得了監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，分別是帕妥珠單抗和馬格妥昔單抗。

帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，針對(duì)HER2蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的亞結(jié)構(gòu)域II，而曲妥珠單抗則與亞結(jié)構(gòu)域IV結(jié)合。

帕妥珠單抗特異性地阻止HER2與HER家族其他成員的異二聚，包括表皮生長(zhǎng)因子受體[EGFR（HER1）]、HER3和HER4，從而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)。

馬格妥昔單抗

馬吉妥昔單抗是一種單克隆抗體，可結(jié)合到HER2的胞外結(jié)構(gòu)域。與曲妥珠單抗相比，馬格妥昔單抗的Fc受體親和力發(fā)生了改變，這通過(guò)NK細(xì)胞激活增加了抗體依賴的細(xì)胞毒性。

2.酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

TKIs‘是一種穿過(guò)細(xì)胞膜并抑制HER2受體的細(xì)胞內(nèi)TK活性的小分子。*個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的TKI是拉帕替尼，其次是奈拉替尼和圖卡替尼。

拉帕替尼

拉帕替尼是一種口服的針對(duì)her1及her2雙靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。酪氨酸激酶抑制劑顧名思義，就是能夠抑制酪氨酸激酶活性的物質(zhì)。

尼拉替尼

奈拉替尼是一種多激酶抑制劑，可不可逆地與EGFR、HER2和HER4的TK結(jié)構(gòu)域結(jié)合。

圖卡替尼

圖卡替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（tki），對(duì)HER2和HER3的TK結(jié)構(gòu)域均具有雙重抑制作用。

3.抗體藥物偶聯(lián)物

到目前為止，兩種針對(duì)HER2的ADC已獲得FDA的監(jiān)管批準(zhǔn)，均以曲妥珠單抗作為載體抗體，即曲妥珠單抗恩坦辛（T-DM1，羅氏/基因泰克）和曲妥珠單抗德魯替康（Enhertu，*三共/阿斯利康）。

曲妥珠單抗恩坦辛

曲妥珠單抗恩坦辛（T-DM1）是*個(gè)被FDA監(jiān)管批準(zhǔn)的HER2靶向ADC。細(xì)胞毒性藥物DM1是一種梅坦辛衍生物，通過(guò)一個(gè)穩(wěn)定的連接物與曲妥珠單抗相連。

DM1是一種微管抑制劑，可與微管蛋白結(jié)合，破壞細(xì)胞內(nèi)的微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和凋亡。

曲妥珠單抗德魯替康

曲妥珠單抗德魯替康（T-DXd）是另一種HER2靶向ADC，其中細(xì)胞毒性有效載荷是德魯替康（DXd），這是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，通過(guò)一種特定的連接劑與曲妥珠單抗連接。

在受體內(nèi)化后，該連接體在細(xì)胞內(nèi)被溶酶體酶裂解，DXd分子被釋放，導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞凋亡死亡。

T-DXd的*個(gè)適應(yīng)癥是HER2術(shù)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

06 說(shuō)在最后

腫瘤是一個(gè)動(dòng)態(tài)的實(shí)體，當(dāng)患者接受包括HER2靶向治療在內(nèi)的抗癌藥物治療時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

這說(shuō)明，需要在更好地了解耐藥性和腫瘤脆弱性機(jī)制的基礎(chǔ)上開發(fā)新的模式。

近期，《自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)》上的一篇綜述中說(shuō)到，正在開發(fā)幾種治療her2陽(yáng)性腫瘤的新方法。

這些方法包括與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、新的單特異性抗體和雙特異性抗體、新的adc、TKIs和靶向HER2的疫苗的聯(lián)合治療。