12月18日，明星減肥藥Biotech碩迪生物公布了其小分子GLP-1受體激動劑GSBR-1290治療2型糖尿病和肥胖的IIa期最新數(shù)據(jù)，在2型糖尿病患者隊列和肥胖患者隊列中，其HbA1c水平、體重分別出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)&臨床意義的降低和減輕，預(yù)計公司將在2024Q2公布完整數(shù)據(jù)并計劃繼續(xù)開展IIb期試驗探索GSBR-1290的療效和耐受性。

受到消息影響，碩迪生物當(dāng)晚美股股價一度大跌超過54%，最終收跌42.82%，市值目前為15.69億美元（折合人民幣122.33億）。

即便如此，大跌之后的碩迪生物并沒有跌破其開盤市值9.15億美元，在此之前，其IPO發(fā)行價為每股15美元，公司上市以來最高價位為每股75美元，漲幅高達400%。

碩迪生物為什么備受市場追捧？

諾和諾德、默沙東兩大MNC均進行過患者用藥依從性研究，少于一半的糖尿病患者能堅持使用注射GLP-1一年以上（包括一周一次），能堅持使用兩年以上的患者只有約30%。

依從性更好的GLP-1口服藥成為了眾多代謝領(lǐng)域藥企的研發(fā)目標(biāo)。

碩迪生物站上了風(fēng)口，其核心管線為兩款GLP-1小分子激動劑（口服）：一款是靶向GLP-1R單靶點激動劑GSBR-1290，另一款是GLP1R/GIPR雙靶點激動劑，兩款藥物均瞄準了2型糖尿病和肥胖適應(yīng)癥。

01后來者，做不出me-better都是錯

二型糖尿病、肥胖隊列都做出了具備統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，為何碩迪生物股價以大跌收場？核心有兩大原因。

目前全球GLP-1R激動劑進度最快的是禮來Orforglipron，已經(jīng)進入臨床三期。

據(jù)禮來Orforglipron二期數(shù)據(jù)顯示：12周后，患者HbA1c降幅在實驗組最高為1.77%，減重效果在實驗組最高為4.71kg。另外，據(jù)禮來發(fā)表在NEJM的臨床結(jié)果顯示，Orforglipron在高劑量（45mg）用藥36周后，可幫助肥胖者平均減重14.7%，媲美諾和諾德注射司美格魯肽68周治療效果。

相比之下，碩迪生物的GSBR-1290糖尿病隊列第12周時兩個劑量組患者HbA1c分別降低1.01%、1.02%，降糖療效遜于Orforglipron。

（禮來Orforglipron在NEJM發(fā)布的與安慰劑組體重變化情況圖）

減重層面，第8周時服用GSBR-1290患者體重出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著且具有臨床意義的下降，降低了4.74%；盡管禮來Orforglipron沒有單獨公布減重8周數(shù)據(jù)（8周后經(jīng)安慰劑調(diào)整后體重降低5-6%），但整體而言，GSBR-1290的高劑量組（120mg）療效并非完全喪失競爭力。

安全性方面，GSBR-1290高劑量組（120mg）的12周數(shù)據(jù)中出現(xiàn)大量的惡心（87%）、嘔吐（62%）、腹瀉（58%）等不良反應(yīng)，盡管40%左右患者因不良反應(yīng)經(jīng)歷過停藥或減量，1名糖尿病隊列患者因AE退出研究，肥胖隊列并無患者退出研究。反觀禮來的Orforglipron早期數(shù)據(jù)，同樣有54-78%左右的患者出現(xiàn)惡性嘔吐腹瀉等不良反應(yīng)，試驗進行到36周有部分患者因不良反應(yīng)而脫落。整體來說，很難做出GSBR-1290安全性比Orforglipron的判斷，目前兩者可能安全性方面不相伯仲，得等到更大樣本的數(shù)據(jù)進行判斷。

碩迪生物的大跌，除了GSBR-1290最新數(shù)據(jù)沒有讓市場看到me-better的潛力外，相較于自身Ib期試驗數(shù)據(jù)的“下修”也是重要原因。

今年9月，碩迪生物公布GSBR-1290一期數(shù)據(jù)，高劑量（90mg）組治療28天相比于安慰劑減重4.9%，同時輕度副作用和中度副作用比例分別為50-66%、33-50%；這一數(shù)據(jù)讓市場看到了“更具安全性、更有劑量爬坡潛力”的口服GLP-1R藥物，公司股價在數(shù)據(jù)公布當(dāng)天大漲35%。

沒想到，公司選擇以更高劑量“沖刺”后，安全性、降糖效果、減重效果的最新數(shù)據(jù)并未達到市場的預(yù)期。

在創(chuàng)新藥行業(yè)，進度、療效&安全性缺一不可，進度最快的藥物后者投資者可以有更大的容忍區(qū)間，那么對于后來者而言如果無法做出優(yōu)效（尤其是美國這樣成熟的醫(yī)藥市場），市場表現(xiàn)無疑是走向殘忍的。

02GLP-1口服激動劑的開發(fā)難點

GLP-1激動劑這條路并不好走，MNC輝瑞在這個賽道一度全球*，卻因為旗下兩款GLP-1激動劑Danuglipron、Lotiglipron接連失敗而被禮來反超。

參考輝瑞兩款口服GLP-1失敗背后的原因，或許對我們理解小分子GLP-1藥物的研發(fā)難度有很大的幫助：

1）2023年6月，輝瑞停止開發(fā)減肥藥Lotiglipron的原因為“中期臨床研究中服用該藥的患者轉(zhuǎn)氨酶升高”，這一現(xiàn)象通常意味著肝細胞和肝功能受損。

2）2023年12月，輝瑞宣布Danuglipron不會進入臨床三期（針對其后續(xù)探索終止），原因是該藥物高企的不良反應(yīng)率，已完成的二期試驗中，惡心、嘔吐和腹瀉的發(fā)生率分別達到73%、47%和25%，所有劑型的停藥率均超過50%（安慰劑組的停藥率為40%）。

一直以來，GLP-1作為多肽的口服生物利用度極差對于其制成口服制劑是一個極大的挑戰(zhàn)，盡管目前已上市的司美格魯肽口服版是諾和諾德通過添加輔料促進GLP-1在胃內(nèi)的吸收，但改進后總體生物利用度仍然未超過1%（這意味著口服版司美的劑量更大，生產(chǎn)成本更高，目前極易斷貨）。

礙于成本劣勢，添加輔料改善多肽GLP-1口服生物利用度的使用還是在少數(shù)，開發(fā)小分子的非肽類的GLP-1受體激動劑成為市場研發(fā)的主流，但不可避免的出現(xiàn)了不少的開發(fā)問題和難點。

比如GLP-1受體激動劑為了達到接近或媲美多肽類GLP-1的效果，需要設(shè)計出與GLP-1受體有極高親和力的化合物；再比如之所以輝瑞的Lotiglipron因轉(zhuǎn)氨酶升高而終止探索，很可能是由于人體內(nèi)小分子GLP-1藥物的代謝主要由肝臟內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)活動處理，從而導(dǎo)致肝臟負擔(dān)增加；另外，我們可以看到輝瑞Danuglipron臨床安慰劑組和治療組停藥率相近，這可能是臨床試驗無法做到雙盲（安慰劑組察覺）而導(dǎo)致安慰劑組患者的退出試驗，這也可能為GLP-1激動劑的臨床試驗帶來麻煩。

03國內(nèi)跟隨者的富貴險中求

海外GLP-1激動劑接二連三的失利，給國內(nèi)一眾跟隨研發(fā)者的前景附上了一層厚厚的陰霾。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至2023年6月國內(nèi)已有112款GLP-1類新藥進入臨床，而過去兩年小分子GLP-1藥物申報占比不到20%，今年申報臨床數(shù)量有明顯增長，達到37.5%。

不過，國內(nèi)的藥企在這條細分賽道上并非沒有機會，由于輝瑞的掉隊和禮來Orforglipron不算優(yōu)異的安全性數(shù)據(jù)，后來者仍然有機會通過優(yōu)化安全性和療效來解決進度*者的問題，同時在減重藥未嘗過甜頭的MNC也愿意花大價錢購入相關(guān)藥物權(quán)益。

誠益生物以1.85億美元首付+18.25億美元里程碑及銷售分成的條件將旗下小分子GLP-1 受體激動劑ECC5004授予阿斯利康，便是明證。據(jù)介紹，ECC5004采用10mg低劑量就能達到良好的效果，并且具有良好的耐受性、不會在胃中停留太久，有望降低禮來、諾和諾德相關(guān)GLP-1藥物的惡心嘔吐腹瀉等副作用發(fā)生率。

當(dāng)然，諸如誠益生物這類能夠?qū)⒐芫€賣給大廠的Biotech仍然是在少數(shù)，隨著部分*口服GLP-1臨床推進，未來數(shù)量更多亦可能是競爭格局變換、臨床不及預(yù)期的消息，僅有少數(shù)公司能夠脫穎而出。這對于上圖中部分國內(nèi)大廠無可厚非，但對于Biotech來講無疑是殘酷的。

結(jié)語：碩迪生物口服GLP-1臨床數(shù)據(jù)的不及預(yù)期和股價的劇烈反應(yīng)，不僅讓投資者們深刻意識到小分子GLP-1藥物研發(fā)的困難與兇險，同時也給國內(nèi)的減重藥研發(fā)者們敲響了一次警鐘。