2023年，默沙東的K藥如愿登頂“全球藥王”之位，但其注定不會(huì)像上一位“藥王”修美樂(lè)一樣長(zhǎng)期稱霸（連續(xù)蟬聯(lián)11年）。

無(wú)疑，GLP-1藥物正在對(duì)K藥的藥王寶座發(fā)起強(qiáng)烈沖擊，市場(chǎng)投資者預(yù)計(jì)在兩年內(nèi)實(shí)現(xiàn)更替。

K藥全球銷售額在2019年突破百億美元大關(guān)，2022年突破兩百億美元門檻，用時(shí)三年；而司美格魯肽銷售額從2022年109億美元到2023年的212億美元，僅僅使用了一年的時(shí)間。

目前，PD-1在單藥大適應(yīng)癥上的潛力已經(jīng)挖掘的七七八八，需要通過(guò)組合療法來(lái)激發(fā)出全新的增長(zhǎng)引擎；而對(duì)于GLP-1類藥物而言，目前其在代謝領(lǐng)域的單藥潛力并非是“完全體”（當(dāng)前銷售額僅占展現(xiàn)部分降糖、減重市場(chǎng)潛力），NASH、心血管、阿爾茨海默癥等其他大適應(yīng)癥市場(chǎng)開發(fā)仍在路上。

GLP-1領(lǐng)域的*之姿，也讓禮來(lái)和諾和諾德登上了全球前二大市值藥企，兩者市值分別為7189.2億美元、5493.95億美元。

更可怕的地方在于，“禮諾”正在不斷的迭代和豐富自己的GLP-1布局，舉措不僅包括廣開新適應(yīng)癥、開發(fā)雙&三靶點(diǎn)更強(qiáng)效果的分子、開發(fā)不同劑型的GLP-1藥物及BD組合療法伙伴。

在投資者對(duì)于GLP-1資產(chǎn)市值上限和空間躊躇之時(shí)，新的減重伴生投資機(jī)會(huì)又在哪里？

近半年來(lái)，禮來(lái)通過(guò)以19.25億美元收購(gòu)Versanis、投資BioAge Labs并計(jì)劃聯(lián)用其核心產(chǎn)品開展二期臨床這兩個(gè)動(dòng)作，揭示了“全球藥企一哥”全新的代謝領(lǐng)域下注方向：降脂增肌。

01

循環(huán)減重危害引發(fā)的全新需求

眾所周知，GLP-1減重藥*的軟肋是“停藥反彈”和“需長(zhǎng)期服藥”。

禮來(lái)贊助的美國(guó)多所大學(xué)關(guān)于GLP-1藥物停藥后是否會(huì)反彈的研究顯示：在670名接受36周替爾泊肽治療的患者，治療后平均減重20%。隨后，試驗(yàn)將部分患者分配至安慰劑組觀察隨訪1年，分為繼續(xù)治療和安慰劑組兩個(gè)隊(duì)列，最終停藥一年的患者體重增加了初始體重的14%，繼續(xù)給藥的患者在鞏固36周減掉體重的同時(shí)繼續(xù)減掉了平均5.5%的體重。

諾和諾德的司美格魯肽同樣進(jìn)行了與替爾泊肽類似的研究，結(jié)果與其相似，不過(guò)司美格魯肽的“反彈”更為兇猛，停藥患者體重恢復(fù)了此前減重體量2/3。

這種性狀，實(shí)際上對(duì)于利用GLP-1藥物“循環(huán)減重”或者“間歇性用藥”的患者人群十分不友好。

再生元首席科學(xué)官George Yancopoulos博士指出：現(xiàn)有的GLP-1減肥藥并非*無(wú)缺，在減重過(guò)程中患者除了失去脂肪，還將失去肌肉（占體重減輕的40%）。

對(duì)于GLP-1藥物停藥反彈想再次減重的患者來(lái)說(shuō)，減重時(shí)他除了失去脂肪還失去了肌肉，而體重反彈時(shí)他們恢復(fù)的只是脂肪；長(zhǎng)此以往，“循環(huán)減肥”將漸進(jìn)的改變這類人群的身體構(gòu)成，身體的脂肪含量會(huì)越來(lái)越高，肌肉將越來(lái)越少。

正因GLP-1類藥物存在這類局限性，如何更高質(zhì)量的減肥成了時(shí)下的熱門研發(fā)領(lǐng)域。

那么，肌肉流失的危害有多大？

肌肉組織不僅支撐人類個(gè)體的日常運(yùn)動(dòng)，還起到幫助人體吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并代謝掉體內(nèi)的廢物等功能。

肌肉流失除了帶來(lái)日?；顒?dòng)及體運(yùn)動(dòng)能力的下降，還會(huì)來(lái)帶代謝改變、骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加和免疫功能下降等危害。

上述危害可能代表增加各類疾病的患病的風(fēng)險(xiǎn)，僅以肌肉的承重能力對(duì)應(yīng)潛在疾病而言，當(dāng)肌肉流失嚴(yán)重時(shí)，可能會(huì)發(fā)生如子宮脫垂、直腸脫垂等疾病，若流失的是心臟肌肉，還可能出現(xiàn)心肺功能減弱、心肺衰竭等危急情況。

02

百花齊放趨勢(shì)的增肌減脂靶點(diǎn)

降脂增肌作為新一代減肥藥物或伴侶的研發(fā)方向，全球在研的靶點(diǎn)并不在少數(shù)，包括肌肉生長(zhǎng)抑制素、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、代謝調(diào)控加速器等，本文重點(diǎn)聚焦禮來(lái)系已經(jīng)重點(diǎn)下注肌肉生長(zhǎng)抑制素和艾帕素領(lǐng)域（ActRII受體和apelin受體靶點(diǎn)）。

肌肉生長(zhǎng)抑制素（MSTN）是一種限制骨骼肌然蛋白質(zhì)（ActRII是MSTN主要受體），部分研究表明：其較高活性能夠抑制骨骼肌的增長(zhǎng)（研究表明敲除MSTN基因的小鼠肌肉質(zhì)量增加25-30%），過(guò)去一直是神經(jīng)肌肉疾病中治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的重要研究方向。

近年來(lái)，MSTN抑制劑的研發(fā)正好與目前減重藥物的缺陷形成“互補(bǔ)”的曙光。一方面，MSTN抑制劑可能影響代謝過(guò)程，有助于調(diào)節(jié)能量平衡和代謝；另一方面，MSTN抑制劑對(duì)增加肌肉質(zhì)量可能有幫助，可增加能量消耗進(jìn)而有助于減少人體脂肪，達(dá)到此消彼長(zhǎng)的目的。

艾帕素（Apelin）是一種因運(yùn)動(dòng)而釋放分泌的多肽，它通過(guò)與骨骼肌、心臟、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用調(diào)節(jié)新陳代謝，調(diào)節(jié)新陳代謝并促進(jìn)肌肉再生。

BioAge的研究顯示，人的一生中，總體Apelin水平會(huì)逐漸下降，而Apelin水平較高的人具有更強(qiáng)的身體功能和更長(zhǎng)的壽命。

從全球相關(guān)靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)度看，MSTN抑制劑有較多臨床在研產(chǎn)品，但核心適應(yīng)癥以肌肉萎縮相關(guān)適應(yīng)癥為主；而Apelin受體激動(dòng)劑全球進(jìn)入臨床階段的分子較少，BioAge的Azelapra進(jìn)度*。

（靶向肌肉生長(zhǎng)抑制素療法不完全統(tǒng)計(jì) 圖源：吉滿生物）

禮來(lái)收購(gòu)的Versanis靶向ActRII受體抑制劑Bimagrumab已經(jīng)收獲了非常積極的數(shù)據(jù)。

據(jù)Versanis早前公布的48周二期臨床針對(duì)2型糖尿病的超重或肥胖患者數(shù)據(jù)顯示，相比安慰劑，盡管Bimagrumab治療組的體重雖只下降了6.5%，造成患者約22%脂肪含量的丟失，并且增加4.5%的無(wú)脂體重。更重要的是，相比一般的GLP-1藥物，Bimagrumab治療組患者停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。

而另一邊禮來(lái)投資的BioAge，在一項(xiàng)227名65歲及以上的老年人的早期臨床試驗(yàn)表明：Apelin受體激動(dòng)劑Azelaprag可預(yù)防老年人的肌肉萎縮。

從Bimagrumab到Azelaprag兩款產(chǎn)品布局，我們可以看到禮來(lái)迭代、攬全的多點(diǎn)出擊思維，但前者為單抗，后者為小分子，也考慮到了未來(lái)患者的依從性需求。

03

國(guó)產(chǎn)分子的機(jī)會(huì)

相對(duì)于火熱的減重，降脂增肌這樣新興而差異化的領(lǐng)域在國(guó)內(nèi)顯得更加的“先進(jìn)而有價(jià)值”。

目前從全球來(lái)看，ActRII和apelin兩個(gè)靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)格局十分良好，盡管前者在研相關(guān)藥物較多，但適應(yīng)癥以血液病、肺動(dòng)脈高壓、癌癥為主，表現(xiàn)形式以ActRIIA/B融合蛋白為主；真正進(jìn)入臨床研究的、有計(jì)劃以肥胖為適應(yīng)癥的ActRII抗體，僅有Versanis/禮來(lái)的Bimagrumab和來(lái)凱醫(yī)藥的LAE102；后者而言，前面提到BioAge的Azelapra可能是*一個(gè)進(jìn)入臨床的apelin激動(dòng)劑。

對(duì)于國(guó)內(nèi)Biotech來(lái)凱醫(yī)藥而言（不止于某家公司，而是針對(duì)ActRII靶點(diǎn)開發(fā)后來(lái)者），LAE102是存在較大突圍機(jī)會(huì)的，原因有幾個(gè)：

1）禮來(lái)收購(gòu)的Bimagrumab原研為諾華公司，原本針對(duì)一種罕見的肌肉萎縮疾?。ㄉl(fā)性包涵體肌炎）治療的中后期臨床失敗，轉(zhuǎn)而進(jìn)行減重適應(yīng)癥的研究（后Versanis從諾華手中收購(gòu)）。也就是說(shuō)，原本該藥物并非以減重適應(yīng)癥為前期研發(fā)導(dǎo)向，后來(lái)me better分子有很大優(yōu)化空間；

2）Bimagrumab在安全性上也有優(yōu)化空間，諾華2021年在JAMA發(fā)表的Bimagrumab臨床數(shù)據(jù)顯示：其核心不良事件是輕度腹瀉(41% vs 11%)和肌肉痙攣(41% vs 3%)，尤其是首次給藥后腹瀉頻率最高，后逐漸減少。

3）另外針來(lái)凱醫(yī)藥的LAE102，其創(chuàng)始人呂博為Bimagrumab的共同發(fā)明者，可能對(duì)該靶點(diǎn)有更深的理解，或者對(duì)改良該靶點(diǎn)的管線有更強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。

除了來(lái)凱醫(yī)藥之外，翰森藥業(yè)也留意到了激活素（ActRII）受體靶點(diǎn)帶來(lái)的廣譜疾病治療的機(jī)會(huì)。

2021年12月翰森藥業(yè)以2000萬(wàn)美金加高達(dá)1.705億美元里程碑從Keros引入KER-050，該產(chǎn)品是一種“工程化的配體捕獲體”，由經(jīng)修飾的TGF-β受體（即激活素受體IIA型）配體結(jié)合區(qū)域與人源抗體的Fc區(qū)域融合而成，用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓纖維化患者血細(xì)胞減少等領(lǐng)域患者。

對(duì)于國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，減重藥“伴侶”管線是能夠獲得MNC補(bǔ)全代謝領(lǐng)域布局的熱門方向，也是全新的方向，存在巨大的機(jī)會(huì)。

結(jié)語(yǔ)：華創(chuàng)醫(yī)藥從基于肌肉萎縮的抗衰治療需求、消費(fèi)者對(duì)于塑型的醫(yī)美需求等分析指出，增肌本身便是有望和減肥相媲美的巨大藍(lán)海市場(chǎng)；而從現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的ActRII、apelin等靶點(diǎn)潛力來(lái)看，隨著癌癥、肌肉萎縮疾病、肺動(dòng)脈高壓和代謝等適應(yīng)癥治療潛力的逐步兌現(xiàn)，上述的展望并非是一句空話。