盡管Genmab全資收購普方生物的熱度已過，但個(gè)中蘊(yùn)含的深度和價(jià)值依然值得回味，這可能也給我們思考“誰是下一個(gè)引進(jìn)/收購對象”帶來啟示。

在Genmab收購普方生物的投資者會(huì)議中，Genmab強(qiáng)調(diào)了收購普方生物帶來的協(xié)同性，重點(diǎn)聚焦在三個(gè)方向：潛在同類*的FRα ADC、親水性linker技術(shù)及雙方平臺的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。

FRα ADC這個(gè)賽道，價(jià)值已經(jīng)在艾伯維耗資超百億美元收購ImmunoGen就得以體現(xiàn)，一個(gè)潛在同類*分子的價(jià)值毋庸贅敘。

從Genmab與普方生物的協(xié)同性看，Genmab擁有極強(qiáng)的抗體平臺技術(shù)，首先抗體決定了ADC對目標(biāo)靶點(diǎn)的親和力與內(nèi)吞效率；其次，ADC的安全性在新一代藥物中備受關(guān)注，這意味著更寬的治療窗口和用藥時(shí)長，親水性linker這一零部件是目前第三代ADC研發(fā)應(yīng)用的趨勢（普方生物的平臺展現(xiàn)出*潛力），可使得ADC在血液中有更好的穩(wěn)定性；最后，藥物的有效性也被重點(diǎn)關(guān)注，有效載荷數(shù)量以及脫靶率也是一個(gè)值得平衡的因素。

雖然Genmab在宣布收購后股價(jià)并未有所反應(yīng)，但無疑這是一筆不錯(cuò)的并購交易，同時(shí)也讓我們看到了二線頭部藥企想要再進(jìn)一步的思考和動(dòng)作。

01

同類*的ADC

過往的事實(shí)證明，大熱的靶點(diǎn)只要能夠真正做出潛在“同類*”的早期數(shù)據(jù)，照樣擁有“賣個(gè)好價(jià)錢”的機(jī)會(huì)。

對于婦科腫瘤而言，F(xiàn)Rα這個(gè)靶點(diǎn)機(jī)會(huì)頗多。

FRα在成年人大部分健康組織較低，而FRα在卵巢癌、三陰性乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、間皮瘤和肺癌等多種癌癥中高表達(dá)。尤其在卵巢癌中，90%的腫瘤組織存在FRα高表達(dá)。

以卵巢癌為例，該癌種極易復(fù)發(fā)，即便經(jīng)手術(shù)、化療初治后，3年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%左右，復(fù)發(fā)類型包括鉑敏感復(fù)發(fā)、鉑耐藥復(fù)發(fā)，缺乏有效治療手段，預(yù)后較差。

Elahere作為全球進(jìn)度最快的FRα ADC，以壓倒性的優(yōu)勢在對照化療的三期注冊臨床勝出，并成為*在鉑類耐藥卵巢癌患者上顯示帶來總生存期改善的療法；但其缺點(diǎn)無法掩蓋：1）Elahere只對FRα高表達(dá)的患者有效（占據(jù)卵巢癌人群的35-40%），在患者更廣闊的FRα中低表達(dá)類型中效果有限；2）Elahere眼毒性較高，包括視力損害、角膜病變、干眼、畏光、眼痛和葡萄膜炎等，曾有一名臨床患者因視力障礙而終止治療。

普方生物的Rina-S是全新一代的FRα ADC，由人FRα單抗、新型親水性載荷連接子sesutecan和拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑依喜替康組成。

讓人眼前一亮的是，基于普方生物親水性型連接子Sesutecan改善了依喜替康的疏水性，使得其擁有高度均一抗體載荷比為8（DAR8，Elahere的DAR為3.4），同時(shí)也展現(xiàn)出了優(yōu)于Elahere的療效及安全性潛力。

在Rina-S的已有數(shù)據(jù)中，Elahere存在的問題都有被解決的趨勢：

1）安全性層面，Rina-S總體耐受性良好，迄今為止沒有ILD或肺炎、輸液

相關(guān)反應(yīng)、眼毒性等副作用，大多數(shù)TARE事件為1級或2級，最常見副作用為中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥；

2）不存在FRα中低表達(dá)患者群體局限性，Rina-S在SITC 2023公布的早期臨床數(shù)據(jù)顯示：在所有FRα表達(dá)水平的患者中均觀察到了抗腫瘤活性，在FRα表達(dá)水平>1%的12名卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌可腫評患者中，ORR達(dá)到67%。

3）更好的療效，數(shù)據(jù)顯示：一名之前接受過Elahere治療的卵巢癌患者，在接受Rina-S兩次給藥后獲得了完全緩解（CR）。

可以看出，普方生物的ADC技術(shù)平臺能夠使旗下ADC分子具備更寬治療窗、平滑安全性和高抗體載荷比的特性，相信這是獲得Genmab青睞和創(chuàng)造出潛在同類*的FRα ADC核心原因。

02

親水型linker的應(yīng)用趨勢

在Genmab投資者會(huì)議上，公司管理層多次提到普方生物的親水型linker，該類連接子已經(jīng)成為第三代ADC的應(yīng)用趨勢。

在普方生物被收購之前，也有海外的以親水型linker為特色的技術(shù)平臺ADC Biotech公司Mablink被MNC禮來所收購。Mablink擁有專利親水性藥物連接子技術(shù)PSARlink?，親水性聚糖linker可以將DAR值提高至8，可以在提升ADC療效的同時(shí)*限度地降低毒性。

linker對于ADC整體的重要性毋庸置疑，一個(gè)好的linker不僅需要好的穩(wěn)定性（保證ADC可在血液循環(huán)系統(tǒng)中正常運(yùn)輸，不會(huì)過快裂解，恰如其分的在腫瘤補(bǔ)位裂解），同時(shí)還需要有在腫瘤組織快速釋放，而且linker需要與payload“進(jìn)行合理的搭配配合”避免ADC復(fù)合物的積累（如疏水性linker與疏水性Payload會(huì)促進(jìn)復(fù)合物累積）。

經(jīng)歷了前兩代ADC的問題后（*代有效載荷效力弱、連接子不夠穩(wěn)定，第二代DAR不均一、ADC復(fù)合物聚集影響療效安全性等），第三代ADC需要具備更低的毒性、更好的抗癌活性和更高的穩(wěn)定性才具備競爭力，linker在其中起到的關(guān)鍵作用。

為什么部分新一代ADC玩家們都熱衷于親水型linker技術(shù)？

親水型linker的優(yōu)點(diǎn)在于：1）可在血液循環(huán)系統(tǒng)中保持極高穩(wěn)定性；2）能夠在目標(biāo)組織中高效釋放payload；3）具有一定親水性，避免ADC聚集體的產(chǎn)生；

目前關(guān)于親水型linker的改造，全球ADC藥企都在積極地研發(fā)，引入增加PEG基團(tuán)（聚乙二醇）來提高linker的親水性是當(dāng)前較為常見的方式。另外，前述提到被禮來收購的Mablink和國內(nèi)的普眾發(fā)采用聚肌氨酸增加水溶性的linker，聚肌氨酸被市場認(rèn)為是是能夠替代PEG的無免疫原性材料，親水性高于PEG。

不過，Mablink目前最快的FRα ADC管線MBK-103（DAR為8）尚未進(jìn)入臨床階段，臨床前數(shù)據(jù)中不僅能夠在血液系統(tǒng)中保持穩(wěn)定，不同F(xiàn)Ra表達(dá)水平的腫瘤都有顯著抑制效果，期待未來的臨床數(shù)據(jù)。

03

國內(nèi)部分采用親水型linker的ADC

國內(nèi)除了普方生物之外，還有哪些ADC玩家采用了親水性的linker？這些分子或許可以期待未來的臨床療效，或成為巨頭藥企引入或收購的對象。

百濟(jì)神州盡管錯(cuò)失了ADC賽道的先機(jī)，但在其最新公布的ADC專利看到了一些前沿的東西。其ADC平臺主要圍繞*三共技術(shù)平臺中毒素和linker進(jìn)行改造優(yōu)化，以當(dāng)中的B7H3 ADC管線為例，其采用了親水型linker（引入一個(gè)親水性基團(tuán)），DAR為8，Payload為改造后的依喜替康類似物。

百奧泰汲取了初代ADC平臺的失敗教訓(xùn)，在第二代ADC平臺對于linker-Payload方面進(jìn)行了大規(guī)模的優(yōu)化。除了將毒素更換外（美登素衍生物換為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑），重點(diǎn)的改造是將PEG基團(tuán)引入分支linker進(jìn)行修飾，以提升ADC在血液中的穩(wěn)定性，同時(shí)旨在增加分子體積以提升藥物的半衰期。

基于第二代ADC平臺，百奧泰迅速將5款管線推進(jìn)至臨床，靶點(diǎn)包括FRα、Trop2、B7H3、Nectin4和HER2等。

（百奧泰WO2023061457專利技術(shù)介紹 圖源：醫(yī)藥速覽）

以上只是部分公開了專利的上市公司ADC平臺，還有較多ADC一級玩家正在研發(fā)或應(yīng)用親水型linker，后續(xù)繼續(xù)跟蹤與品味。

結(jié)語：當(dāng)然了，ADC是一個(gè)整體，抗體、偶聯(lián)方式、linker、Payload任何一個(gè)“零部件”不對都會(huì)使得藥物的療效及安全性大打折扣，本文僅對目前已被收購ADC技術(shù)平臺的特點(diǎn)進(jìn)行一些總結(jié)與展望。

不過，未來可能被引入或收購的ADC，說不定就蘊(yùn)藏其中。