通過對生物酶的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)進(jìn)行生物信息學(xué)分析和基因工程改造，使其具備高效手性催化能力，不僅解決了培南類藥物中間體依靠高溫高壓實(shí)現(xiàn)化學(xué)催化的弊病，還能每年為企業(yè)減少70%以上的廢棄物排放。高密度發(fā)酵工藝和高效的酶催化反應(yīng)體系更是實(shí)現(xiàn)了培南類藥物中間體的高效手性催化，為培南類藥物中間體的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)創(chuàng)造了條件。這是山東金城醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司（以下簡稱金城醫(yī)藥）顛覆和替代傳統(tǒng)化學(xué)法，通過“合成生物學(xué)技術(shù)”融合“綠色化工工藝創(chuàng)新”，成功走出的一條“綠色制藥”、“綠色創(chuàng)新發(fā)展”的制造業(yè)科技升級之路。

集團(tuán)高管層在生物公司車間調(diào)研。

“培南類抗感染藥物用途廣泛，對革蘭陰性和陽性菌、需氧菌、厭氧菌等均具有廣譜強(qiáng)效抗菌作用，然而由于其關(guān)鍵中間體4-AA傳統(tǒng)的化學(xué)合成工藝反應(yīng)條件較為苛刻且環(huán)境污染嚴(yán)重，大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)存在限制，導(dǎo)致培南類抗感染藥物無法覆蓋更多患者群體。如何改變4-AA制備現(xiàn)狀，讓培南類抗感染藥物造福更多患者？我們解決的就是這一問題。”

據(jù)金城醫(yī)藥研究院副院長、金城生物藥業(yè)科技副總馬欽元介紹，針對傳統(tǒng)化學(xué)催化存在的問題，他們在行業(yè)內(nèi)率先挖掘篩選了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的羰基還原酶，獲得了立體選擇性高于98%且粗酶活力達(dá)到1.5U/ml以上的羰基還原酶突變體，構(gòu)建了高密度發(fā)酵工藝和高效的酶催化反應(yīng)體系，實(shí)現(xiàn)了培南類藥物中間體的高效手性催化，使其具有反應(yīng)條件溫和、成本低、污染小、可大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)勢。

作為淄博重要醫(yī)藥企業(yè)的一員，金城醫(yī)藥近20年來始終堅(jiān)持對醫(yī)藥中間體、原料藥、藥物制劑、大健康產(chǎn)品、合成生物學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售以及醫(yī)藥中間體、原料藥CMO/CDMO服務(wù)。現(xiàn)已發(fā)展成為全球最大的頭孢類側(cè)鏈中間體生產(chǎn)科研基地，全球最大的合成生物學(xué)原料藥谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸供應(yīng)商，國內(nèi)知名抗感染及婦科?？扑幬锷a(chǎn)商，擁有國內(nèi)較豐富的頭孢抗菌素及婦科全生命周期系列產(chǎn)品。

對于合成生物學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)品研究與開發(fā)，金城醫(yī)藥也已走過了十余年,如今，金城醫(yī)藥更是將合成生物學(xué)列為重要發(fā)展戰(zhàn)略加速推動。2020年11月，金城醫(yī)藥在生物發(fā)酵產(chǎn)業(yè)化平臺的基礎(chǔ)上成立包含9名博士、21名碩士的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，并聯(lián)合山東理工大學(xué)、華東理工大學(xué)、浙江大學(xué)、中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所以及江南大學(xué)等高校和科研院所，共同推動合成生物學(xué)研發(fā)平臺建設(shè)。2022年6月，4-AA生產(chǎn)線完成工藝貫通，實(shí)現(xiàn)了繼2021年煙堿產(chǎn)品之后又一個“生物酶催化+化學(xué)合成”產(chǎn)品的完美落地，整體技術(shù)居國內(nèi)領(lǐng)先水平。

提及這項(xiàng)技術(shù)的工業(yè)應(yīng)用價值，金城醫(yī)藥總工程師兼首席科學(xué)家、濟(jì)南大學(xué)鄭庚修教授說：“這項(xiàng)技術(shù)解決了傳統(tǒng)化學(xué)合成工藝造成的污染問題，解除了4-AA大規(guī)模生產(chǎn)的限制，其生產(chǎn)成本低、反應(yīng)條件溫和的特點(diǎn)也為產(chǎn)品的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)創(chuàng)造了條件?！?/p>4-AA生物酶催化技術(shù)的成功，也增加了金城醫(yī)藥發(fā)展“合成生物學(xué)”的信心和底氣。如今，金城醫(yī)藥已初步建立了從前端菌種改造、中試放大到后端的產(chǎn)品落地的合成生物學(xué)全產(chǎn)業(yè)層級布局，擁有2款已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的生物酶催化產(chǎn)品以及十余款在研生物酶催化產(chǎn)品。與此同時，在生物合成領(lǐng)域，金城醫(yī)藥也初步搭建起了細(xì)胞工廠的構(gòu)建平臺，并與國內(nèi)頂尖院士團(tuán)隊(duì)建立了長期戰(zhàn)略合作。

成績的取得源于金城醫(yī)藥十余年來對科技研發(fā)始終如一的重視。多年來，金城醫(yī)藥不斷加大研發(fā)投入，建立了國家級企業(yè)技術(shù)中心、博士科研工作站、國家綜合性新藥研發(fā)技術(shù)大平臺等3個國家級科研平臺；山東省企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新中心、山東省發(fā)酵類生物藥物工程實(shí)驗(yàn)室、山東省頭孢類醫(yī)藥中間體重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、山東省頭孢類醫(yī)藥中間體產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新戰(zhàn)略聯(lián)盟等6個省級科研平臺以及6個省級企業(yè)技術(shù)中心；起草、制定了7項(xiàng)產(chǎn)品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，參與實(shí)施了4項(xiàng)國家火炬計(jì)劃，2項(xiàng)國家重點(diǎn)新產(chǎn)品及多項(xiàng)國家、省級科研項(xiàng)目，獲得發(fā)明專利超過200項(xiàng)，形成了完善的自主知識產(chǎn)權(quán)體系、研發(fā)創(chuàng)新體系，構(gòu)建了行業(yè)領(lǐng)先的合成生物學(xué)、化學(xué)合成、藥物研發(fā)技術(shù)平臺。

憑借對科技研發(fā)的重視，金城醫(yī)藥先后榮獲國家科技進(jìn)步獎、最佳創(chuàng)業(yè)板上市公司等300多項(xiàng)榮譽(yù)，并與全球上百家制藥企業(yè)建立了長期合作關(guān)系，為全球30多個國家和地區(qū)及國內(nèi)3000多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)、連鎖藥店提供醫(yī)藥健康產(chǎn)品。

在近幾年工信部公布的制造業(yè)單項(xiàng)冠軍名單中，金城醫(yī)藥2個產(chǎn)品位列其中，多個產(chǎn)品成為全球行業(yè)龍頭和“隱形”單項(xiàng)冠軍。過硬的技術(shù)與超強(qiáng)的市場布局也讓金城醫(yī)藥成功入選富時羅素指數(shù)，躋身中國醫(yī)藥工業(yè)、中國制藥工業(yè)“雙百強(qiáng)”行列。

提及未來，馬欽元自信滿滿，他說：“目前，金城醫(yī)藥已建成300t/年的4-AA示范生產(chǎn)線，達(dá)產(chǎn)后實(shí)現(xiàn)新增銷售收入3億元以上。下一步，公司將繼續(xù)加大在合成生物學(xué)領(lǐng)域的投入力度，不斷積累自有知識產(chǎn)權(quán)的酶庫、基因操作原件、基本編輯技術(shù)、底盤微生物等合成生物學(xué)的平臺資源，持續(xù)打造和完善公司合成生物學(xué)研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺。按照集團(tuán)趙葉青董事長提出的發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃，堅(jiān)定走專精特新之路、綠色合成之路、生物智造之路，加快建設(shè)特色‘細(xì)胞工廠’，搭建金城‘合成生物學(xué)平臺’，助力醫(yī)藥、健康、生態(tài)事業(yè)，繪就金城‘第二成長曲線’。”

來源：大眾日報客戶端記者 姜濤 李振興