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醫(yī)藥界的造物主:合成生物行業(yè)研究(深度)

作者:投研怪獸369 來源: 頭條號 84703/06

合成生物學(xué)是指采用工程科學(xué)研究理念,對生物體進(jìn)行有目標(biāo)地設(shè)計(jì)、改造乃至重新合成,創(chuàng)建賦予非自然功能的“人造生命”,用以解決人類食品缺乏、能源緊缺、環(huán)境污染、醫(yī)療健康等各方面的問題,是生物學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)等多學(xué)科交叉融

標(biāo)簽:

合成生物學(xué)是指采用工程科學(xué)研究理念,對生物體進(jìn)行有目標(biāo)地設(shè)計(jì)、改造乃至重新合成,創(chuàng)建賦予非自然功能的“人造生命”,用以解決人類食品缺乏、能源緊缺、環(huán)境污染、醫(yī)療健康等各方面的問題,是生物學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)等多學(xué)科交叉融合的學(xué)科。

合成生物學(xué)的優(yōu)點(diǎn):

(1)替代原有制造路線(化學(xué)合成或者天然提?。?,提高生產(chǎn)效率和經(jīng)濟(jì)效益;

(2)創(chuàng)造療效更好的藥品、性能優(yōu)越的化學(xué)品或材料等新產(chǎn)品的潛力;

(3)實(shí)現(xiàn)可持續(xù)的“循環(huán)”生產(chǎn)模式,使用可再生生物質(zhì)原料,顯著減少對化石燃料的依賴。

(4)降低污染,碳減排:

和石化路線相比,生物制造產(chǎn)品平均節(jié)能減排30%-50%,未來潛力將達(dá)到50%-70%,以基礎(chǔ)化學(xué)品1,3-丙二醇合成生物制造為例,與石油路線相比,生物法制造的CO2減排63%,原料成本下降37%,能耗減少30%。世界自然基金會(WWF)估測到2030年,工業(yè)生物技術(shù)每年將可降低10 億~25億噸的CO2排放。


合成生物學(xué)關(guān)鍵底層技術(shù)—DNA的合成、編輯、組裝、測序

1. 基因編輯:在生物體的基因組中特定位置插入、刪除、修改或替換DNA。

CRISPR/Cas9作為第三代基因編輯技術(shù),相比前兩代,其優(yōu)勢明顯:1)構(gòu)建簡單方便快捷,適用于任何分子生物實(shí)驗(yàn)室; 2)用于基因組的點(diǎn)突變編輯優(yōu)于ZFN或TALEN;3)CRISPR/Cas9精確的切口酶活性用于基因治療安全性高于ZFN或TZLEN。

根據(jù)頭豹研究數(shù)據(jù),2016-2018年,中國CRISPR/Cas9行業(yè)市場規(guī)模(按銷售額統(tǒng)計(jì))從9.7億元人民幣增長至24.8億元人民幣,年復(fù)合增長率高達(dá)59.6%。

2. DNA組裝:技術(shù)相對成熟,低成本、自動化、一體化是未來發(fā)展方向。

受到技術(shù)的限制,DNA片段從頭合成的長度有限,更長基因或基因組有賴于通過核苷酸片段的酶促組裝或體內(nèi)組裝獲得,通常使用的寡核苷酸組裝方法有兩種:連接酶組裝法(LCR)和聚合酶組裝法(PCA)。使用短初始片段組裝染色體或基因組長度DNA所需的分層組裝次數(shù)較多,過程中所需的克隆挑選和測序等質(zhì)控成本也會相應(yīng)增多,具有低成本、自動化和一體化特性的微流控組裝體系將成為寡核苷酸體外合成和組裝整合平臺開發(fā)的方向。

3. DNA測序:測序技術(shù)不斷迭代,測序成本、長度、速度均得到指數(shù)級提升。

DNA序列決定了DNA分子中核苷酸排列順序。大規(guī)?;蚪M測序工作可以提供有關(guān)自然界生物的信息,幫助合成生物學(xué)家從中構(gòu)建生物元件和裝置,同時(shí)測序可以驗(yàn)證制造的系統(tǒng)是否符合預(yù)期以及快速、廉價(jià)和可靠的測序可以促進(jìn)所合成的生命系統(tǒng)的快速檢測和鑒定。DNA測序技術(shù)在過去幾十年間得到了快速的發(fā)展,從最初的Sanger測序發(fā)展到四代納米孔測序,基因測序成本也由2001年每基因組的接近1億美元下降至2021年的0.006美元。隨著技術(shù)的迭代,讀長長度、測序速度等都有了質(zhì)的飛躍。


合成生物產(chǎn)品制造過程:

整個生產(chǎn)鏈條可分為原料選擇、底盤細(xì)胞的選擇和優(yōu)化以及產(chǎn)品生產(chǎn)3個部分,其中底盤細(xì)胞的選擇和優(yōu)化是核心步驟。

合成生物行業(yè)發(fā)展驅(qū)動因素:成本,技術(shù),資金,政策

隨著生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用場景的拓寬,底層的基因合成與基因測序服務(wù)能力得到了極大的提升,價(jià)格上,基因測序與基因合成的成本下降速率明顯快于摩爾定律,2021年每Mb的基因合成成本約為0.006美元,而每個基因組的測序成本約為562美元,更低的成本使得這些技術(shù)大規(guī)模應(yīng)用成為了可能。

根據(jù)CB Insights的數(shù)據(jù)顯示,截至2020年8月,合成生物學(xué)領(lǐng)域在全球共發(fā)生391起融資事件,其中2017年最高,為70起,2018年創(chuàng)下融資金額23億美元的融資記錄。資本和市場的目光正在向合成生物的技術(shù)應(yīng)用層面聚集。從投資領(lǐng)域來看,主要集中在醫(yī)療、食品及飲料開發(fā)、生物體設(shè)計(jì)、自動化生產(chǎn)平臺及能源應(yīng)用開發(fā)等。

合成生物行業(yè)監(jiān)管政策:

終端藥品和農(nóng)牧業(yè)食品領(lǐng)域較嚴(yán),化工領(lǐng)域和醫(yī)藥中間體較靈活。

1.藥品的生產(chǎn)是肯定要用到菌株生產(chǎn)的,也有較為完善的申報(bào)流程。

3.化工領(lǐng)域相對寬松,有些因?yàn)橹蛔鳛樵牧匣蛘呋瘜W(xué)品的中間體使用,不一定需要菌株注冊。整體上還是更關(guān)注生產(chǎn)效率高低。

3.食品添加劑以及化妝品的要求較嚴(yán)格:使用的菌種必須列入我國菌種使用目錄,并需要試驗(yàn)證明/安全評估對人體無害。先經(jīng)過國家農(nóng)業(yè)部的安全性評估,再向食藥監(jiān)局進(jìn)行審批和注冊。


合成生物市場規(guī)模:

根據(jù)CB Insights分析數(shù)據(jù)顯示,全球合成生物學(xué)市場規(guī)模2019年為53億美元,預(yù)計(jì)到2024年將達(dá)189億美元,年復(fù)合增長率為28.8%。合成生物學(xué)作為整合的平臺,集合DNA合成、基因測序等多項(xiàng)技術(shù),而菌種和發(fā)酵工藝并不能直接商業(yè)化,最終市場的價(jià)值通過發(fā)酵獲得終端產(chǎn)物實(shí)現(xiàn),合成生物學(xué)的市場規(guī)模包含了利用整合技術(shù)獲得終端產(chǎn)品的市場,隨著工業(yè)化應(yīng)用的品種范圍的拓寬,對傳統(tǒng)工藝替代,市場規(guī)模有望逐步擴(kuò)大。

合成生物產(chǎn)業(yè)鏈:

前端以基因編輯相關(guān)技術(shù)公司為主,為元件構(gòu)建提供技術(shù)支撐,技術(shù)要求包括基因合成、編輯、組裝、測序等,國內(nèi)主要代表公司有金斯瑞生物科技、諾禾致源。

中端以合成生物學(xué)平臺公司為主,通過搭建技術(shù)平臺,形成項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)積累,為下游客戶提供研發(fā)支撐,國內(nèi)主要代表公司有弈柯萊、藍(lán)晶微生物。

后端則以產(chǎn)品型公司為主,主導(dǎo)產(chǎn)品的放大生產(chǎn)與下游市場應(yīng)用,市場可延伸至醫(yī)療、化工、食品、農(nóng)業(yè)等多種領(lǐng)域,國內(nèi)主要代表公司有凱賽生物、華恒生物、川寧生物、博雅輯因等。

技術(shù)賦能型公司:

產(chǎn)品應(yīng)用型公司:

合成生物下游應(yīng)用:

從下游產(chǎn)品領(lǐng)域來看,合成生物學(xué)的應(yīng)用已拓展至天然產(chǎn)物合成、生物醫(yī)藥、生物能源、工業(yè)等諸多領(lǐng)域。合成生物學(xué)的目標(biāo)產(chǎn)物從青蒿素類天然產(chǎn)物拓展至丁二酸等工業(yè)化學(xué)品,單位產(chǎn)量由小到高。其商業(yè)化的價(jià)值導(dǎo)向是從成本上具備和現(xiàn)有生產(chǎn)方式更具經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。

醫(yī)藥領(lǐng)域:

不僅可以通過設(shè)計(jì)全新的細(xì)胞內(nèi)代謝途徑,使醫(yī)藥產(chǎn)品能夠通過微生物細(xì)胞利用廉價(jià)糖類等原料進(jìn)行合成,還可以根據(jù)不同的疾病和致病機(jī)制,進(jìn)行人工設(shè)計(jì)、構(gòu)建適宜的治療性基因回路,在載體的協(xié)助下植入人體,通過糾正機(jī)體有功能缺陷的回路,實(shí)現(xiàn)治療疾病的目的。

化學(xué)領(lǐng)域:

合成生物學(xué)可優(yōu)化化學(xué)品和材料的生產(chǎn)能力與效率。隨著合成生物學(xué)快速發(fā)展,對細(xì)胞代謝和調(diào)控認(rèn)知的深入以及技術(shù)手段的進(jìn)步,使得優(yōu)化改造、從頭設(shè)計(jì)合成高效生產(chǎn)菌種成為可能,可再生化學(xué)品與聚合材料的生產(chǎn)能力與效率大大提升,與此同時(shí)可大幅減少原材料和能源消耗,大幅降低生產(chǎn)成本。

凱賽生物的生物制造法能夠生產(chǎn)從九碳到十八碳的各種鏈長二元酸,傳統(tǒng)化工生產(chǎn)僅限于以十碳和十二碳二元酸為主;生物制造方法生產(chǎn)的反應(yīng)過程溫和,三廢排放少,原料部分利用可再生生物質(zhì)原料;生產(chǎn)收率接近99%,優(yōu)化后生物法長鏈二元酸的熱穩(wěn)定性從60%提升到95%以上,使得其應(yīng)用于高端聚合物領(lǐng)域成為可能。

材料領(lǐng)域:

耐用生物膜:Zymergen開發(fā)了一種透明的生物膜,這種生物膜薄、柔韌、耐用,可用于在智能手機(jī)、電視屏幕和皮膚等多種表面?zhèn)鬏斢|摸。

智能包裝:Infarm創(chuàng)造了一種可在物體周圍折疊的可再生塑料。Earthpac利用馬鈴薯加工廢水中的淀粉生產(chǎn)可生物降解的餐具和托盤。

能源領(lǐng)域:

以農(nóng)林廢物資源、城市有機(jī)垃圾資源,合成氣和CO2等為原料,利用人工設(shè)計(jì)的合成生物生產(chǎn)獲得的不同產(chǎn)品類型的能源產(chǎn)品。合成生物能源包括生物乙醇、生物柴油、高級醇等生物液體燃料、生物沼氣(甲烷)、生物氫氣及生物電等。目前全球至少有60多個國家開始推行生物能源,其中巴西、美國、歐盟貢獻(xiàn)了全球消費(fèi)量的84%。

農(nóng)業(yè)領(lǐng)域:

在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域有三大主要應(yīng)用:

1)農(nóng)業(yè)產(chǎn)量主要受限于光捕獲效率、生物量積累效率和收獲指數(shù)等。目前,植物的光捕獲率已接近最大理論值,且大幅度提高收獲指數(shù)已無可能。但合成生物可以通過提高光合碳同化效率如提高Rubisco酶活性、引入碳濃縮機(jī)制和減少碳損耗,以及提高光能利用效率等提高農(nóng)業(yè)產(chǎn)量。

2)合成生物可以通過構(gòu)建人工高效固氮體系為農(nóng)作物提供氮源,從而部分替代或大幅度減少化學(xué)氮肥的使用,減輕水體富營養(yǎng)化和大氣污染等問題。

3)植物合成生物學(xué)可以通過改造現(xiàn)有代謝途徑或者從頭合成新的人工代謝途徑對作物進(jìn)行改良或者獲得新的代謝產(chǎn)物,提高作物營養(yǎng)價(jià)值,規(guī)?;a(chǎn)天然產(chǎn)物。

食品領(lǐng)域:

合成生物學(xué)可以通過使用程序化的單克隆細(xì)胞工廠、工程微生物群落或無細(xì)胞生物合成平臺來改善食品生產(chǎn)。這有利于擺脫傳統(tǒng)農(nóng)牧業(yè)的弊端,同時(shí)提高資源轉(zhuǎn)化效率。

合成肉類:合成肉包括植物蛋白生產(chǎn)的植物肉、動物細(xì)胞培養(yǎng)的養(yǎng)殖肉以及其他可持續(xù)蛋白生產(chǎn)的肉類類似物(如藻類和真菌蛋白質(zhì))。植物肉利用大豆、小麥、豌豆等合成。養(yǎng)殖肉又稱體外肉,通過將動物的胚胎干細(xì)胞或肌肉組織在生物反應(yīng)器中增殖,然后用支架或微載體獲得特定的肌纖維和大塊組織。

無動物生物工程奶:使用大腸桿菌或酵母細(xì)胞工廠培養(yǎng)牛奶的主要成分,乳清蛋白、酪蛋白等,然后將純化的蛋白與水、脂肪以及其他成分(低聚糖、維生素等)混合即可制成合成牛奶。

食品添加劑:用細(xì)胞工廠生產(chǎn)取代傳統(tǒng)的植物提取甜味劑等。


合成生物公司專利對比:

華恒生物:丙氨酸系列產(chǎn)品市占率近五成

華恒生物以合成生物技術(shù)為核心,從事氨基酸及其衍生物產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售。主要產(chǎn)品包括丙氨酸系列產(chǎn)品(L-丙氨酸、DL-丙 氨酸、β-丙氨酸)、D-泛酸鈣和 α-熊果苷等,可廣泛應(yīng)用于日化、醫(yī)藥及保健品、食品添加劑、飼料等眾多領(lǐng)域。

2017至2020年上半年丙氨酸系列產(chǎn)品占公司主營業(yè)務(wù)收入的99.62%、98.57%,86.79%、87.17%,丙氨酸系列產(chǎn)品占比呈下降趨勢,表明公司產(chǎn)品結(jié)構(gòu)正朝向多元化方向發(fā)展。


凱撒生物:全球生物法生產(chǎn)長鏈二元酸領(lǐng)先企業(yè)

公司是全球生物法長鏈二元酸的主導(dǎo)供應(yīng)商,是全球少有的掌握長鏈二元酸從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)化放大生產(chǎn)完整技術(shù)體系的高科技企業(yè)之一;自主研發(fā)生產(chǎn)的生物基戊二胺可替代己二胺用于聚酰胺領(lǐng)域,廣泛應(yīng)用于環(huán)氧固化劑、熱熔膠、異氰酸酯等相關(guān)領(lǐng)域,為市場、客戶提供來源于可再生生物質(zhì)原料的“生物制造”新材料。


嘉必優(yōu):生物發(fā)酵營養(yǎng)素先行者

公司主營業(yè)務(wù)包括多不飽和脂肪酸ARA、藻油DHA、SA以及天然β-胡蘿卜素等多個系列產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售,產(chǎn)品廣泛應(yīng)用于嬰幼兒配方食品、膳食營養(yǎng)補(bǔ)充劑、營養(yǎng)健康食品和特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品等領(lǐng)域。

公司通過離子束生物工程技術(shù)選育獲得的高山被孢霉菌種為基礎(chǔ),開發(fā)微生物發(fā)酵生產(chǎn)ARA的產(chǎn)業(yè)化技術(shù),打破國外技術(shù)壟斷。公司目前是國內(nèi)最大ARA產(chǎn)品供應(yīng)商和國際ARA市場重要參與者,獲得國內(nèi)外知名嬰幼兒配方奶粉等多家企業(yè)認(rèn)可,在經(jīng)營管理等多方面具備領(lǐng)先優(yōu)勢。ARA產(chǎn)品收入占營收比重在2016年至2020年分別為92.2%、86.5%、79.6%、79.7%、71.6%,為公司貢獻(xiàn)較大比例營收。


溢多利:國內(nèi)生物酶制劑龍頭

目前公司的主要產(chǎn)品有:皮質(zhì)激素原料藥、性激素原料藥、飼料用酶、能源用酶、食品用酶、造紙用酶、紡織用酶、環(huán)保用酶和功能性飼料添加劑產(chǎn)品。

金城醫(yī)藥:

川寧生物:

公司產(chǎn)品涵蓋大環(huán)內(nèi)酯類、廣譜類抗生素的主要中間體。產(chǎn)品主要分五類:

1)硫氰酸紅霉素:可用于生產(chǎn)紅霉素、羅紅霉素;2)青霉素類中間體(6-APA、青霉素 G 鉀鹽):可用于生產(chǎn)氨芐西林(鈉)和阿莫西林;3)頭孢類中間體:(7-ACA、D-7-ACA、7-ADCA):可用于生產(chǎn)頭孢菌類藥物;4)熊去氧膽酸(粗品);5)輔酶Q10菌絲體。

下游抗生素分析:

2021年全球抗生素制劑的市場規(guī)模在500億美元左右。抗生素產(chǎn)品和市場相對成熟,但由于臨床治療對抗生素存在剛性需求,行業(yè)仍呈現(xiàn)低增長趨勢。

抗生素中,頭孢菌素類、青霉素類抗生素為最重要品種,占到抗生素市場的70%以上。公司主要產(chǎn)品 7-ACA、6-APA、青霉素 G 鉀鹽為 ?-內(nèi)酰胺類中的頭孢菌素類、青霉素類抗生素的重要中間體,硫氰酸紅霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的主要中間體。

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