新冠疫情讓很多人對(duì)各種類型的疫苗耳熟能詳，它們都屬于生物制藥的范疇。生物制藥是一個(gè)20世紀(jì)七八十年代在歐美地區(qū)萌生的行業(yè)，相比化學(xué)制藥，歷史不長(zhǎng)，但早已被制藥界視作未來(lái)。中國(guó)的生物制藥起步更晚，不過(guò)十來(lái)年的時(shí)間，卻已經(jīng)改變了中國(guó)在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈上的位置。我們從低端的模仿者、原料供應(yīng)者，正在成為全球創(chuàng)新藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)者。

藥物研發(fā)：從仿制到創(chuàng)新

生物醫(yī)藥研發(fā)是九死一生的事情。從前期研究到臨床試驗(yàn)，最終獲批上市，只有10%左右的藥物可以幸存下來(lái)。這個(gè)過(guò)程，往往持續(xù)10年甚至更長(zhǎng)時(shí)間，耗費(fèi)巨大的人力物力。在新藥研發(fā)領(lǐng)域有一個(gè)著名的“反摩爾定律”：每10億美元做成新藥的比例，每過(guò)9年會(huì)減少一半。換言之，每9年，藥物研發(fā)的成本就會(huì)翻一倍。到現(xiàn)在，有研究表明，一個(gè)新藥的平均研發(fā)成本是28億美元。過(guò)去幾十年以來(lái)，全球很多跨國(guó)藥企巨頭都因?yàn)檫@條定律而陷入困境，在長(zhǎng)期的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，一旦創(chuàng)新乏力，就會(huì)被對(duì)手擊敗。

在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中，中國(guó)過(guò)去扮演的主要角色是原料藥出口大國(guó)。根據(jù)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的數(shù)據(jù)，全球一度有六到七成的原料藥來(lái)自中國(guó)。這其中有很大一部分都出口到了印度，在那里制成成品藥，再出口至其他國(guó)家。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，中國(guó)的制藥廠長(zhǎng)期處于產(chǎn)業(yè)鏈上最低端的位置，本土藥企的研發(fā)能力薄弱，做的大部分都是容易仿制的化學(xué)藥。而進(jìn)入21世紀(jì)后，在歐美、韓日等地區(qū)做得如火如荼的最前沿的生物醫(yī)藥，國(guó)內(nèi)也一直鮮有人涉足。這導(dǎo)致在全球藥物市場(chǎng)中，中國(guó)幾乎毫無(wú)定價(jià)權(quán)，一些療效顯著的新藥難以第一時(shí)間進(jìn)入患者手中。

位于以色列南部的一家仿制藥制造廠

轉(zhuǎn)折發(fā)生在2015年7月22日。這一天，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱藥監(jiān)局）發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，針對(duì)長(zhǎng)期以來(lái)存在于藥品注冊(cè)申請(qǐng)中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)甚至弄虛作假問(wèn)題，要求對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行自查和核查。公告發(fā)布后，一夜之間，主動(dòng)撤回的藥企注冊(cè)申請(qǐng)達(dá)到317個(gè)，占全部申請(qǐng)的20%。此后兩年，藥監(jiān)局對(duì)35個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)，對(duì)涉嫌造假的3家醫(yī)療機(jī)構(gòu)立案調(diào)查。藥物臨床注冊(cè)申報(bào)多年堆積形成的“堰塞湖”逐漸被疏通。后來(lái)，醫(yī)藥行業(yè)把這一天稱為“7·22”慘案。以此為標(biāo)志，一場(chǎng)大刀闊斧的藥政改革拉開(kāi)了帷幕。

這輪藥政改革中，仿制藥一致性評(píng)價(jià)和藥品注冊(cè)審評(píng)制度改革是兩大重點(diǎn)，國(guó)家開(kāi)始打擊數(shù)據(jù)造假，著重提升仿制藥的質(zhì)量，并且鼓勵(lì)創(chuàng)新藥加速發(fā)展。過(guò)去嚴(yán)苛的臨床試驗(yàn)審批程序也進(jìn)行了改革，創(chuàng)新藥獲得了綠色通道，新藥臨床試驗(yàn)紛紛上馬。而在過(guò)去，監(jiān)管部門積壓了大量的新藥臨床申請(qǐng)，沒(méi)有三五年都批不下來(lái)，所以，投資人都對(duì)創(chuàng)新藥領(lǐng)域望而卻步。

藥政改革很大程度上解除了創(chuàng)新藥研發(fā)的重重束縛，資本迅速涌入，這也造就了中國(guó)生物醫(yī)藥的春天。那幾年，一大批海外科學(xué)家和投資人回國(guó)，創(chuàng)立了眾多生物創(chuàng)新藥企和醫(yī)藥投資基金。與此同時(shí)，大批在跨國(guó)藥企任職的人員紛紛跳槽至中國(guó)本土初創(chuàng)藥企。比如輝瑞中國(guó)總經(jīng)理跳到了百濟(jì)神州，再鼎醫(yī)藥挖來(lái)了基因泰克（Genentech）全球腫瘤藥物開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人擔(dān)任總裁；基石藥業(yè)的董事長(zhǎng)兼CEO則來(lái)自賽諾菲（Sanofi）；珠峰制藥CEO職業(yè)生涯的大部分時(shí)間在禮來(lái)公司（Eli Lilly）度過(guò)。

輝瑞公司位于美國(guó)波士頓的研發(fā)部門內(nèi)，一名工作人員正在工作

2018年，港交所和科創(chuàng)板還出臺(tái)新規(guī)，允許未盈利生物科技企業(yè)前來(lái)上市，這一舉措，解決了未盈利生物科技企業(yè)融資困難的問(wèn)題。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企紛紛開(kāi)始籌備上市，資金來(lái)源更加充裕。當(dāng)時(shí)有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在港交所、科創(chuàng)板或納斯達(dá)克上市的中國(guó)生物科技公司總市值2016年大約是10億美元，到2021年5月已經(jīng)飆升到了1800億美元。這些創(chuàng)新藥企與大型跨國(guó)藥企巨頭的合作也愈來(lái)愈密切，不少公司拿到了國(guó)外新藥在國(guó)內(nèi)的代理和開(kāi)發(fā)權(quán)，而中國(guó)藥企開(kāi)發(fā)的多個(gè)創(chuàng)新藥也被引進(jìn)到了國(guó)外，在歐美獲得上市批準(zhǔn)。

藥物的天然使命是惠及人類健康，所以，中國(guó)創(chuàng)新藥企必須致力于融入全球醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)，建立全球影響力。這就需要中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)具備更強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)力，尤其是創(chuàng)新能力。中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)雖然已經(jīng)在全球爬到了第二梯隊(duì)，研發(fā)水平迅速提高，但廣被詬病的一點(diǎn)還是原創(chuàng)能力不足，大部分公司的強(qiáng)項(xiàng)是做跟隨式研發(fā)，基礎(chǔ)研究很薄弱，特別是在新的藥物靶點(diǎn)、新的作用機(jī)制研究方面，一流的突破性成果還很少。

前幾年作為抗癌“神藥”出現(xiàn)的“PD-1”就是一例。自從全球第一款PD-1藥物O藥（Opdivo）上市后，國(guó)內(nèi)大量的創(chuàng)新藥企都把目標(biāo)瞄準(zhǔn)了這一領(lǐng)域，成果斐然，但很快造成了項(xiàng)目扎堆的現(xiàn)象。根據(jù)《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告(2020年)》披露，當(dāng)時(shí)以PD-1為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到75項(xiàng)，同質(zhì)化現(xiàn)象突出。

2020年4月16日，南京昂科利醫(yī)藥科技創(chuàng)新研究院的研發(fā)人員正在進(jìn)行生物醫(yī)藥的實(shí)驗(yàn)（視覺(jué)中國(guó) 供圖）

一窩蜂、扎堆上，給新藥研發(fā)反而帶來(lái)了問(wèn)題。就拿最前沿的抗癌藥研究來(lái)說(shuō)。中國(guó)腫瘤病人基數(shù)大，尤其是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等瘤種，中國(guó)一個(gè)國(guó)家的發(fā)病人數(shù)有的甚至能占到全球的近一半。新藥上市前，必須經(jīng)過(guò)三期嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，才可能獲批。數(shù)量龐大的患者群體對(duì)臨床試驗(yàn)是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，但在實(shí)踐當(dāng)中，這種優(yōu)勢(shì)卻不容易彰顯。背后的原因是國(guó)內(nèi)仍然十分缺乏高水平的臨床研究中心和主要研究者（PI）。

中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)CRO分會(huì)秘書長(zhǎng)劉春光曾向本刊解釋，國(guó)內(nèi)的腫瘤患者通常集中在大城市的大三甲醫(yī)院，藥企也都想方設(shè)法去大醫(yī)院找大專家來(lái)做PI，可大專家寥寥無(wú)幾，下面的醫(yī)生平時(shí)的診療工作就已經(jīng)非常繁忙，能真正投入到臨床研究中的時(shí)間非常之少，這就容易影響到臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。項(xiàng)目扎堆，還抬高了臨床研究成本。因?yàn)楹芏嗨幬飻D在一個(gè)管道里，不同的臨床試驗(yàn)組要爭(zhēng)搶受試者，導(dǎo)致病人的招募費(fèi)用不斷增加。

2021年，藥監(jiān)局發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)前藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求》，要求通過(guò)“頭對(duì)頭試驗(yàn)”為受試者提供臨床實(shí)踐中最佳治療方式和藥物作為對(duì)照物，意在給“偽創(chuàng)新”藥擠水分。生物制藥板塊股價(jià)則應(yīng)聲大跌。

2022年3月16日，合肥的一家生物制藥公司內(nèi)，員工馬力全開(kāi)生產(chǎn)抗原測(cè)試試劑盒（李福凱 攝/ 視覺(jué)中國(guó) 供圖）

產(chǎn)業(yè)化：最缺的是人才

2015年，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)爆發(fā)后，藥企還存在一個(gè)普遍的問(wèn)題，就是重研發(fā)，輕生產(chǎn)。這也和很多藥企處在初創(chuàng)期有關(guān)。新藥項(xiàng)目還在臨床試驗(yàn)階段，能不能成藥打個(gè)問(wèn)號(hào)，這時(shí)候就去建工廠，搞產(chǎn)業(yè)化，投入大，風(fēng)險(xiǎn)高。但這也造成國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化能力弱，很多創(chuàng)新藥企不得不依賴外資藥廠，等到自己做產(chǎn)業(yè)化時(shí)，就比較被動(dòng)。

本刊前兩年在廣州采訪過(guò)一家專門生產(chǎn)抗癌藥的大型生物制藥工廠，當(dāng)時(shí)工廠剛剛落成，產(chǎn)線已經(jīng)建好，還在等最后的審批。他們的新藥那時(shí)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外多個(gè)市場(chǎng)獲批，成效也比較明顯，但這個(gè)工廠的建設(shè)卻歷經(jīng)波折。其中一個(gè)環(huán)節(jié)就是卡在生產(chǎn)專利的轉(zhuǎn)移上，因?yàn)樗麄兦捌诎炎匝兴幬锏纳a(chǎn)委托給了一家國(guó)外藥廠，生產(chǎn)工藝都是人家的，臨床試驗(yàn)用的藥也是按這個(gè)工藝來(lái)生產(chǎn)的，等到藥物獲批，生產(chǎn)工藝也固定下來(lái)，不能作任何改變，所以想要自己生產(chǎn)，還得從對(duì)方手里去買專利。盡管他們事先已經(jīng)有約定，但談判還是持續(xù)了很久，做出了各種妥協(xié)讓步，才把生產(chǎn)工藝拿過(guò)來(lái)。

很多人不知道，相比化學(xué)藥，生物藥的生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜得多。第一個(gè)就是本身的生產(chǎn)工藝復(fù)雜。化學(xué)藥的結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，一般都是小分子，把分子式確定了，就容易去開(kāi)發(fā)工藝，所以也容易被人仿制。但生物藥結(jié)構(gòu)復(fù)雜，一般都是抗體等大分子，制藥分為兩個(gè)過(guò)程，即原液生產(chǎn)和制劑灌裝。原液生產(chǎn)，通俗來(lái)說(shuō)就是養(yǎng)細(xì)胞，過(guò)程中涉及攪拌速度、通氧/氮的密度和時(shí)間、培養(yǎng)的天數(shù)、細(xì)胞密度等指標(biāo)，以及如何逐級(jí)放大，不同的條件會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果，幾乎每個(gè)環(huán)節(jié)都可以申請(qǐng)專利保護(hù)。1997年被批準(zhǔn)的、第一個(gè)有影響力的生物藥是“美羅華”（一種用于治療淋巴瘤、白血病的藥），其藥品專利在2012年過(guò)期，但至今全球銷售量依然保持在每年近30億美元，就是因?yàn)樗纳a(chǎn)工藝難以復(fù)制。

江蘇連云港開(kāi)發(fā)區(qū)一家生物制藥企業(yè)內(nèi)，技術(shù)人員在對(duì)藥品樣品進(jìn)行檢測(cè)

此外，生物制藥對(duì)工廠的運(yùn)營(yíng)管理和質(zhì)量控制要求也很高。但國(guó)內(nèi)在生物制藥上的歷史很短，也就是十幾年，缺乏大規(guī)模商業(yè)生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)。而生物制藥不是僅僅建一個(gè)工廠，它要有一個(gè)生態(tài)鏈的支持，比如填料、輔料、細(xì)胞溶液等，缺一不可，這里面需要的很多設(shè)備都是依賴國(guó)外進(jìn)口。比如在原液生產(chǎn)車間，需要一整套的生物反應(yīng)罐和控制裝置，還有灌裝車間的全自動(dòng)化灌裝線，大廠所需的設(shè)備目前都要原裝進(jìn)口，連同安裝調(diào)試團(tuán)隊(duì)也全部從國(guó)外請(qǐng)。

無(wú)論從哪個(gè)角度，生物制藥都絕對(duì)屬于高端制造，技術(shù)含量高，產(chǎn)業(yè)價(jià)值大，在歐美歷來(lái)都是吸納投資最多的產(chǎn)業(yè)之一。這些年，國(guó)內(nèi)很多地方也看到了生物制藥蘊(yùn)藏的巨大潛力。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全國(guó)有近200個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園，很多城市搞開(kāi)發(fā)區(qū)建設(shè)都把生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)當(dāng)成了標(biāo)配列入規(guī)劃，地方政府往往愿意慷慨地拿出土地和稅收優(yōu)惠政策，希望引進(jìn)有實(shí)力的制藥企業(yè)，但最后真正發(fā)展起來(lái)的產(chǎn)業(yè)園少之又少。因?yàn)?，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要在一個(gè)地方落地、壯大，除了要土地、資金和配套的基礎(chǔ)設(shè)施，更重要的是人才。

《良醫(yī)妙藥》劇照

比如蓋藥廠，不是簡(jiǎn)單的造房子，需要的是既懂制藥又懂工程的人，因?yàn)樗帍S的建設(shè)有嚴(yán)格的質(zhì)量和設(shè)計(jì)規(guī)范，一旦出了問(wèn)題，建好的工廠也用不了。藥廠蓋好了，更需要生產(chǎn)、質(zhì)量和運(yùn)營(yíng)管理團(tuán)隊(duì)，國(guó)內(nèi)現(xiàn)在尤其缺這方面的人才。中國(guó)的生物藥要想走向全球市場(chǎng)，將來(lái)就必須跟各種國(guó)際規(guī)則打交道，要接受包括世衛(wèi)組織（WHO）、歐盟藥品管理局（EMA）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在內(nèi)的國(guó)外各種監(jiān)管機(jī)構(gòu)的重重檢查，一旦被發(fā)現(xiàn)污染或者其他違規(guī)事件，后果是很嚴(yán)重的。所以，在藥廠里面，必須有一個(gè)經(jīng)驗(yàn)成熟、高度專業(yè)的質(zhì)量團(tuán)隊(duì)。但這幾年，不少藥企都是廠房蓋好了，人卻遲遲招不齊，只能想辦法到外資藥企和對(duì)手那里到處去挖人。而更多的是從各種大專院校招進(jìn)來(lái)的新人，企業(yè)只能從零開(kāi)始，慢慢培養(yǎng)。這個(gè)過(guò)程需要時(shí)間和耐心。

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