新冠疫情讓很多人對各種類型的疫苗耳熟能詳，它們都屬于生物制藥的范疇。生物制藥是一個20世紀七八十年代在歐美地區(qū)萌生的行業(yè)，相比化學制藥，歷史不長，但早已被制藥界視作未來。中國的生物制藥起步更晚，不過十來年的時間，卻已經(jīng)改變了中國在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈上的位置。我們從低端的模仿者、原料供應(yīng)者，正在成為全球創(chuàng)新藥市場的競爭者。

藥物研發(fā)：從仿制到創(chuàng)新

生物醫(yī)藥研發(fā)是九死一生的事情。從前期研究到臨床試驗，最終獲批上市，只有10%左右的藥物可以幸存下來。這個過程，往往持續(xù)10年甚至更長時間，耗費巨大的人力物力。在新藥研發(fā)領(lǐng)域有一個著名的“反摩爾定律”：每10億美元做成新藥的比例，每過9年會減少一半。換言之，每9年，藥物研發(fā)的成本就會翻一倍。到現(xiàn)在，有研究表明，一個新藥的平均研發(fā)成本是28億美元。過去幾十年以來，全球很多跨國藥企巨頭都因為這條定律而陷入困境，在長期的市場競爭中，一旦創(chuàng)新乏力，就會被對手擊敗。

在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中，中國過去扮演的主要角色是原料藥出口大國。根據(jù)美國食品和藥物管理局（FDA）的數(shù)據(jù)，全球一度有六到七成的原料藥來自中國。這其中有很大一部分都出口到了印度，在那里制成成品藥，再出口至其他國家。簡單來說，中國的制藥廠長期處于產(chǎn)業(yè)鏈上最低端的位置，本土藥企的研發(fā)能力薄弱，做的大部分都是容易仿制的化學藥。而進入21世紀后，在歐美、韓日等地區(qū)做得如火如荼的最前沿的生物醫(yī)藥，國內(nèi)也一直鮮有人涉足。這導致在全球藥物市場中，中國幾乎毫無定價權(quán)，一些療效顯著的新藥難以第一時間進入患者手中。

轉(zhuǎn)折發(fā)生在2015年7月22日。這一天，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱藥監(jiān)局）發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，針對長期以來存在于藥品注冊申請中的臨床試驗數(shù)據(jù)不真實甚至弄虛作假問題，要求對臨床試驗數(shù)據(jù)進行自查和核查。公告發(fā)布后，一夜之間，主動撤回的藥企注冊申請達到317個，占全部申請的20%。此后兩年，藥監(jiān)局對35個注冊申請不予批準，對涉嫌造假的3家醫(yī)療機構(gòu)立案調(diào)查。藥物臨床注冊申報多年堆積形成的“堰塞湖”逐漸被疏通。后來，醫(yī)藥行業(yè)把這一天稱為“7·22”慘案。以此為標志，一場大刀闊斧的藥政改革拉開了帷幕。

這輪藥政改革中，仿制藥一致性評價和藥品注冊審評制度改革是兩大重點，國家開始打擊數(shù)據(jù)造假，著重提升仿制藥的質(zhì)量，并且鼓勵創(chuàng)新藥加速發(fā)展。過去嚴苛的臨床試驗審批程序也進行了改革，創(chuàng)新藥獲得了綠色通道，新藥臨床試驗紛紛上馬。而在過去，監(jiān)管部門積壓了大量的新藥臨床申請，沒有三五年都批不下來，所以，投資人都對創(chuàng)新藥領(lǐng)域望而卻步。

藥政改革很大程度上解除了創(chuàng)新藥研發(fā)的重重束縛，資本迅速涌入，這也造就了中國生物醫(yī)藥的春天。那幾年，一大批海外科學家和投資人回國，創(chuàng)立了眾多生物創(chuàng)新藥企和醫(yī)藥投資基金。與此同時，大批在跨國藥企任職的人員紛紛跳槽至中國本土初創(chuàng)藥企。比如輝瑞中國總經(jīng)理跳到了百濟神州，再鼎醫(yī)藥挖來了基因泰克（Genentech）全球腫瘤藥物開發(fā)負責人擔任總裁；基石藥業(yè)的董事長兼CEO則來自賽諾菲（Sanofi）；珠峰制藥CEO職業(yè)生涯的大部分時間在禮來公司（Eli Lilly）度過。

2018年，港交所和科創(chuàng)板還出臺新規(guī)，允許未盈利生物科技企業(yè)前來上市，這一舉措，解決了未盈利生物科技企業(yè)融資困難的問題。國內(nèi)創(chuàng)新藥企紛紛開始籌備上市，資金來源更加充裕。當時有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在港交所、科創(chuàng)板或納斯達克上市的中國生物科技公司總市值2016年大約是10億美元，到2021年5月已經(jīng)飆升到了1800億美元。這些創(chuàng)新藥企與大型跨國藥企巨頭的合作也愈來愈密切，不少公司拿到了國外新藥在國內(nèi)的代理和開發(fā)權(quán)，而中國藥企開發(fā)的多個創(chuàng)新藥也被引進到了國外，在歐美獲得上市批準。

藥物的天然使命是惠及人類健康，所以，中國創(chuàng)新藥企必須致力于融入全球醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)，建立全球影響力。這就需要中國生物醫(yī)藥企業(yè)具備更強大的競爭力，尤其是創(chuàng)新能力。中國生物醫(yī)藥企業(yè)雖然已經(jīng)在全球爬到了第二梯隊，研發(fā)水平迅速提高，但廣被詬病的一點還是原創(chuàng)能力不足，大部分公司的強項是做跟隨式研發(fā)，基礎(chǔ)研究很薄弱，特別是在新的藥物靶點、新的作用機制研究方面，一流的突破性成果還很少。

前幾年作為抗癌“神藥”出現(xiàn)的“PD-1”就是一例。自從全球第一款PD-1藥物O藥（Opdivo）上市后，國內(nèi)大量的創(chuàng)新藥企都把目標瞄準了這一領(lǐng)域，成果斐然，但很快造成了項目扎堆的現(xiàn)象。根據(jù)《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告（2020年）》披露，當時以PD-1為靶點的臨床試驗已經(jīng)達到75項，同質(zhì)化現(xiàn)象突出。

一窩蜂、扎堆上，給新藥研發(fā)反而帶來了問題。就拿最前沿的抗癌藥研究來說。中國腫瘤病人基數(shù)大，尤其是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等瘤種，中國一個國家的發(fā)病人數(shù)有的甚至能占到全球的近一半。新藥上市前，必須經(jīng)過三期嚴格的臨床試驗，數(shù)據(jù)達到標準，才可能獲批。數(shù)量龐大的患者群體對臨床試驗是一個優(yōu)勢，但在實踐當中，這種優(yōu)勢卻不容易彰顯。背后的原因是國內(nèi)仍然十分缺乏高水平的臨床研究中心和主要研究者（PI）。

中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會CRO分會秘書長劉春光曾向《三聯(lián)生活周刊》解釋，國內(nèi)的腫瘤患者通常集中在大城市的大三甲醫(yī)院，藥企也都想方設(shè)法去大醫(yī)院找大專家來做PI，可大專家寥寥無幾，下面的醫(yī)生平時的診療工作就已經(jīng)非常繁忙，能真正投入到臨床研究中的時間非常之少，這就容易影響到臨床試驗的質(zhì)量。項目扎堆，還抬高了臨床研究成本。因為很多藥物擠在一個管道里，不同的臨床試驗組要爭搶受試者，導致病人的招募費用不斷增加。

2021年，藥監(jiān)局發(fā)布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》《化學藥品創(chuàng)新藥上市申請前藥學共性問題相關(guān)技術(shù)要求》，要求通過“頭對頭試驗”為受試者提供臨床實踐中最佳治療方式和藥物作為對照物，意在給“偽創(chuàng)新”藥擠水分。生物制藥板塊股價則應(yīng)聲大跌。

產(chǎn)業(yè)化：最缺的是人才

2015年，國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)爆發(fā)后，藥企還存在一個普遍的問題，就是重研發(fā)，輕生產(chǎn)。這也和很多藥企處在初創(chuàng)期有關(guān)。新藥項目還在臨床試驗階段，能不能成藥打個問號，這時候就去建工廠，搞產(chǎn)業(yè)化，投入大，風險高。但這也造成國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化能力弱，很多創(chuàng)新藥企不得不依賴外資藥廠，等到自己做產(chǎn)業(yè)化時，就比較被動。

《三聯(lián)生活周刊》前兩年在廣州采訪過一家專門生產(chǎn)抗癌藥的大型生物制藥工廠，當時工廠剛剛落成，產(chǎn)線已經(jīng)建好，還在等最后的審批。他們的新藥那時已經(jīng)在國內(nèi)外多個市場獲批，成效也比較明顯，但這個工廠的建設(shè)卻歷經(jīng)波折。其中一個環(huán)節(jié)就是卡在生產(chǎn)專利的轉(zhuǎn)移上，因為他們前期把自研藥物的生產(chǎn)委托給了一家國外藥廠，生產(chǎn)工藝都是人家的，臨床試驗用的藥也是按這個工藝來生產(chǎn)的，等到藥物獲批，生產(chǎn)工藝也固定下來，不能作任何改變，所以想要自己生產(chǎn)，還得從對方手里去買專利。盡管他們事先已經(jīng)有約定，但談判還是持續(xù)了很久，做出了各種妥協(xié)讓步，才把生產(chǎn)工藝拿過來。

很多人不知道，相比化學藥，生物藥的生產(chǎn)過程復(fù)雜得多。第一個就是本身的生產(chǎn)工藝復(fù)雜?；瘜W藥的結(jié)構(gòu)比較簡單，一般都是小分子，把分子式確定了，就容易去開發(fā)工藝，所以也容易被人仿制。但生物藥結(jié)構(gòu)復(fù)雜，一般都是抗體等大分子，制藥分為兩個過程，即原液生產(chǎn)和制劑灌裝。原液生產(chǎn)，通俗來說就是養(yǎng)細胞，過程中涉及攪拌速度、通氧/氮的密度和時間、培養(yǎng)的天數(shù)、細胞密度等指標，以及如何逐級放大，不同的條件會產(chǎn)生不同的結(jié)果，幾乎每個環(huán)節(jié)都可以申請專利保護。1997年被批準的、第一個有影響力的生物藥是“美羅華”（一種用于治療淋巴瘤、白血病的藥），其藥品專利在2012年過期，但至今全球銷售量依然保持在每年近30億美元，就是因為它的生產(chǎn)工藝難以復(fù)制。

此外，生物制藥對工廠的運營管理和質(zhì)量控制要求也很高。但國內(nèi)在生物制藥上的歷史很短，也就是十幾年，缺乏大規(guī)模商業(yè)生產(chǎn)的經(jīng)驗。而生物制藥不是僅僅建一個工廠，它要有一個生態(tài)鏈的支持，比如填料、輔料、細胞溶液等，缺一不可，這里面需要的很多設(shè)備都是依賴國外進口。比如在原液生產(chǎn)車間，需要一整套的生物反應(yīng)罐和控制裝置，還有灌裝車間的全自動化灌裝線，大廠所需的設(shè)備目前都要原裝進口，連同安裝調(diào)試團隊也全部從國外請。

無論從哪個角度，生物制藥都絕對屬于高端制造，技術(shù)含量高，產(chǎn)業(yè)價值大，在歐美歷來都是吸納投資最多的產(chǎn)業(yè)之一。這些年，國內(nèi)很多地方也看到了生物制藥蘊藏的巨大潛力。據(jù)統(tǒng)計，目前全國有近200個生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園，很多城市搞開發(fā)區(qū)建設(shè)都把生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)當成了標配列入規(guī)劃，地方政府往往愿意慷慨地拿出土地和稅收優(yōu)惠政策，希望引進有實力的制藥企業(yè)，但最后真正發(fā)展起來的產(chǎn)業(yè)園少之又少。因為，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要在一個地方落地、壯大，除了要土地、資金和配套的基礎(chǔ)設(shè)施，更重要的是人才。

　　▲（《良醫(yī)妙藥》劇照）

比如蓋藥廠，不是簡單的造房子，需要的是既懂制藥又懂工程的人，因為藥廠的建設(shè)有嚴格的質(zhì)量和設(shè)計規(guī)范，一旦出了問題，建好的工廠也用不了。藥廠蓋好了，更需要生產(chǎn)、質(zhì)量和運營管理團隊，國內(nèi)現(xiàn)在尤其缺這方面的人才。中國的生物藥要想走向全球市場，將來就必須跟各種國際規(guī)則打交道，要接受包括世衛(wèi)組織（WHO）、歐盟藥品管理局（EMA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在內(nèi)的國外各種監(jiān)管機構(gòu)的重重檢查，一旦被發(fā)現(xiàn)污染或者其他違規(guī)事件，后果是很嚴重的。所以，在藥廠里面，必須有一個經(jīng)驗成熟、高度專業(yè)的質(zhì)量團隊。但這幾年，不少藥企都是廠房蓋好了，人卻遲遲招不齊，只能想辦法到外資藥企和對手那里到處去挖人。而更多的是從各種大專院校招進來的新人，企業(yè)只能從零開始，慢慢培養(yǎng)。這個過程需要時間和耐心。（完）

作者/張從志