生物醫(yī)藥創(chuàng)療賽道：mRNA

作者：Wind萬(wàn)得 來(lái)源： 頭條號(hào) 104204/28

靶向RNA核酸是所有生物體遺傳信息的載體，涵蓋脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）兩大類(lèi)，基因是一段有遺傳效應(yīng)的DNA，記載著蛋白質(zhì)上的氨基酸排列順序，需要通過(guò)RNA的轉(zhuǎn)錄（mRNA）和tRNA的翻譯在細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生蛋白質(zhì)。與現(xiàn)在藥物市

標(biāo)簽：

靶向RNA

核酸是所有生物體遺傳信息的載體，涵蓋脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）兩大類(lèi)，基因是一段有遺傳效應(yīng)的DNA，記載著蛋白質(zhì)上的氨基酸排列順序，需要通過(guò)RNA的轉(zhuǎn)錄（mRNA）和tRNA的翻譯在細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生蛋白質(zhì)。

與現(xiàn)在藥物市場(chǎng)中主流的小分子藥物和抗體藥物運(yùn)行機(jī)制不同， RNA療法背后的運(yùn)行機(jī)制是通過(guò)抑制相關(guān)疾病的基因表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄層面上以沉默或補(bǔ)償缺陷和異常基因?qū)崿F(xiàn)對(duì)疾病的治療。RNA療法除了能夠繞開(kāi)在靶蛋白層面上，目前阻礙小分子藥物和抗體藥物成藥的蛋白限制外，與靶向DNA層面的基因治療相比，靶向RNA層面的療法不會(huì)在基因?qū)用嫔显斐捎谰玫臐撛谖粗绊?，故在預(yù)防感染性疾病、遺傳疾病、癌癥等領(lǐng)域具有重大的潛力。

RNA療法主要分為mRNA療法和寡核苷酸藥物（小核酸）兩大類(lèi)，其中mRNA療法可分為mRNA疫苗和mRNA藥物，小核酸藥物主要包括反義核酸（ASO）、小干擾核酸（siRNA）、Micro RNA（miRNA）和核酸適配體等等。

圖表 1：近十年RNA療法新開(kāi)臨床試驗(yàn)

來(lái)源：Beacon，來(lái)覓數(shù)據(jù)整理

據(jù)Beacon的數(shù)據(jù)顯示，自新冠大流行開(kāi)始以來(lái)，全球RNA療法迎來(lái)了井噴式的發(fā)展，2021年基于mRNA技術(shù)的新開(kāi)臨床管線(xiàn)達(dá)到186個(gè)，基于寡核苷酸的新開(kāi)臨床管線(xiàn)達(dá)125個(gè)，皆同比2020年大幅增長(zhǎng)。從適應(yīng)癥來(lái)看，目前在研的RNA治療主要針對(duì)感染性疾病、腫瘤等，其中感染性疾病占比最高，主要是由于2020年開(kāi)始新冠大流行使以新冠感染為適應(yīng)癥的藥物研究大量上升。

圖表 2：RNA療法適應(yīng)癥分布

來(lái)源：Beacon，來(lái)覓數(shù)據(jù)整理

mRNA

作為RNA療法下的另一研發(fā)重點(diǎn)，與主要依賴(lài)于基因切割與沉默為機(jī)制的寡核苷酸相比，mRNA療法是通過(guò)向體內(nèi)注入合成性的、能誘導(dǎo)正常蛋白質(zhì)表達(dá)，補(bǔ)償有缺陷的基因/蛋白質(zhì)的療法，mRNA療法可分為預(yù)防性的mRNA疫苗和治療性的mRNA藥物。

2019年底COVID-19的爆發(fā)對(duì)世界的運(yùn)行造成了巨大的沖擊，隨后輝瑞（Pfizer）-BioNtech和莫德納（Moderna） 基于mRNA技術(shù)針對(duì)SARS-CoV-2病毒的疫苗研制在2021年斬獲了驚人的581億美元全球銷(xiāo)售額同時(shí)，一舉向各大市場(chǎng)參與者展示了mRNA技術(shù)的廣闊商業(yè)化前景。

有別于傳統(tǒng)疫苗通過(guò)失活抗原誘發(fā)人體免疫反應(yīng)的運(yùn)作機(jī)制，編碼抗原序列的 mRNA 疫苗通過(guò)脂質(zhì)納米載體等遞送平臺(tái)引入細(xì)胞，然后體內(nèi)細(xì)胞（如樹(shù)突狀細(xì)胞等）翻譯以產(chǎn)生抗原并激活免疫反應(yīng)，如新冠mRNA疫苗針對(duì)的SARS-CoV-2編碼的冠狀蛋白，能使人體的免疫系統(tǒng)提前制備對(duì)應(yīng)的抗體以及對(duì)T細(xì)胞的激活，從而使預(yù)熱過(guò)的T細(xì)胞能在真正面臨感染時(shí)快速識(shí)別并殺傷受病毒感染的細(xì)胞。通過(guò)內(nèi)源性表達(dá)抗原蛋白，mRNA 疫苗可以誘導(dǎo)更廣泛和有效的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，從而比傳統(tǒng)疫苗具有更高的保護(hù)率。

來(lái)源：《How far are the new wave of mRNA drugs from us? mRNA product current perspective and future development》

除了在防治感染領(lǐng)域的應(yīng)用外，業(yè)界對(duì)于mRNA技術(shù)在其他病癥中的應(yīng)用寄予了厚望，其中癌癥領(lǐng)域是Moderna、BioNtech等Biotech新貴發(fā)展的重點(diǎn)方向之一。從相關(guān)研發(fā)布局來(lái)看，目前業(yè)界對(duì)于mRNA技術(shù)在癌癥中的布局有治療性的癌癥疫苗，以及可以增強(qiáng)抗原遞呈、增強(qiáng)T細(xì)胞活性的mRNA編碼的免疫增強(qiáng)劑（Immunostimulants）等。

免疫增強(qiáng)劑通常是通過(guò)mRNA技術(shù)編碼的細(xì)胞因子或趨化因子，可誘導(dǎo) APC的成熟和激活，同時(shí)激活T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)并調(diào)節(jié)功能失調(diào)的免疫腫瘤微環(huán)境。以Moderna正在研發(fā)中的mRNA-2416為例，其編碼的OX40配體 (OX40L)是一種共刺激膜結(jié)合蛋白，可增強(qiáng)T細(xì)胞的擴(kuò)增、功能和存活，從而增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

治療性的mRAN腫瘤疫苗背后的機(jī)制是將編碼一個(gè)或多個(gè)腫瘤特異性抗原（TSA）/腫瘤相關(guān)抗原（TAA）遞送到宿主細(xì)胞（如樹(shù)突狀等APC）的細(xì)胞質(zhì)中，從而使這些TSA/TAA可以通過(guò)組織相容性復(fù)合體（MHCs）遞呈到APC表面，激活B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。由于不同腫瘤類(lèi)型中僅確定了有限的TAA，腫瘤細(xì)胞存在高度逃逸性且TAA在正常細(xì)胞中也會(huì)表達(dá)等因素，近年來(lái)研發(fā)的新方向在TSA上，即研發(fā)靶向腫瘤抗原（Neoantigens）的高度個(gè)性化mRNA癌癥疫苗。在此方向上，2023年4月16日消息顯示，Moderna和美國(guó)默克公司聯(lián)合研發(fā)的個(gè)性化癌癥疫苗mRNA-4517聯(lián)用PD-1單抗Keytruda，在最新發(fā)布的試驗(yàn)結(jié)果中，將黑色素瘤患者復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了 44%，結(jié)果顯示157個(gè)受試者的79%在18個(gè)月后無(wú)復(fù)發(fā)，標(biāo)志著個(gè)性化mRNA腫瘤疫苗的巨大潛力。

圖表 3：部分Moderna和BioNtech的mRNA管線(xiàn)

來(lái)源：《mRNA vaccine for cancer immunotherapy》,來(lái)覓數(shù)據(jù)整理

遞送系統(tǒng)

mRNA療法理論來(lái)說(shuō)可以通過(guò)表達(dá)出任意一種蛋白來(lái)治愈和預(yù)防多種疾病，且關(guān)于在體內(nèi)成功使用合成 mRNA 的第一份報(bào)告最早就發(fā)表于 1990 年代初期，但由于裸露的mRNA容易被核糖核酸酶降解，為了在體內(nèi)發(fā)揮作用，mRNA 需要安全、有效和穩(wěn)定的遞送系統(tǒng)，以保護(hù)核酸免于降解并允許細(xì)胞攝取和釋放mRNA。

mRNA在體內(nèi)的低穩(wěn)定性、低翻譯效率、免疫原性問(wèn)題和體內(nèi)遞送效率低下一直是該技術(shù)發(fā)展的攔路石，故針對(duì)mRNA的化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)尤為重要。在化學(xué)修飾層面，研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)5端的修飾以及針對(duì)非翻譯區(qū)域（UTR）的優(yōu)化、針對(duì)3端的Poly (a) 尾的修飾等等可以提升mRNA穩(wěn)定性和翻譯效率，如通過(guò)優(yōu)化5端UTR序列以最小化可能損害核糖體募集或轉(zhuǎn)運(yùn)的二級(jí)結(jié)構(gòu)、在3端UTR中添加穩(wěn)定作用元件、優(yōu)化3端的Poly (a) 尾的長(zhǎng)度等等。

在遞送層面，針對(duì)2019年爆發(fā)的COVID-19疫情的mRNA疫苗的成功臨床轉(zhuǎn)化使含有可電離脂質(zhì)的LNP作為最具臨床可轉(zhuǎn)化性的非病毒遞送載體。mRNA分子通過(guò)與脂質(zhì)的靜電相互作用被封裝在內(nèi)部核心中，這種結(jié)構(gòu)保護(hù)mRNA分子免受核酸酶降解，并增加納米顆粒的穩(wěn)定性。一旦LNP-mRNA 制劑到達(dá)靶細(xì)胞，脂質(zhì)納米顆粒可以通過(guò)胞飲作用等多種機(jī)制內(nèi)化，同時(shí)由于帶正電荷的脂質(zhì)可能由于靜電相互作用與帶負(fù)電荷的內(nèi)體膜融合，導(dǎo)致僅只有mRNA 分子會(huì)被泄漏進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中，達(dá)到對(duì)mRNA藥物的釋放

與COVID-19的抗?fàn)幖铀倭薽RNA技術(shù)的發(fā)展，證明了mRNA 是一種功能強(qiáng)大且用途廣泛的技術(shù)，它在臨床轉(zhuǎn)化方面的成功發(fā)展將顯著增強(qiáng)人類(lèi)抗擊多種疾病的能力。作為目前創(chuàng)新療法中的大熱賽道之一，RNA療法下mRNA在中國(guó)一級(jí)市場(chǎng)上的熱度也在逐步上升。據(jù)來(lái)覓數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2022年全國(guó)在RNA藥物領(lǐng)域合計(jì)發(fā)生融資事件31起，其中14起融資事件與mRNA療法有關(guān)。

圖表 4：2022年中國(guó)mRNA領(lǐng)域融資事件

來(lái)源：來(lái)覓數(shù)據(jù)整理

參考資料：

1.《How far are the new wave of mRNA drugs from us? mRNA product current perspective and future development》, 2022, Frontiers in Inmmunology

2.《mRNA vaccine for cancer immunotherapy》, 2021, BMC

3.《The Limitless Future of RNA Therapeutics》, 2021, Frontiers in Bioengineering and Biotechnology

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