作為高投入高風(fēng)險(xiǎn)的創(chuàng)新行業(yè)，生物醫(yī)藥行業(yè)一直面臨著“雙10困境”：一款新藥的研發(fā)至少需要花費(fèi)10億美元、10年投入。伴隨著AI大模型引領(lǐng)的創(chuàng)新浪潮席卷全球，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在面臨新一輪的機(jī)遇期。一家初創(chuàng)企業(yè)借助大模型的算力，在短短兩年內(nèi)找到合適的抗癌苗頭化合物，AI大模型能否真的改變生物醫(yī)藥的“雙10困境”？

AI輔助尋找抗癌苗頭化合物

“經(jīng)過AI生物大模型的虛擬篩選，從780萬個分子庫中最終找到6個潛在活性分子，效率相較于以往的人工篩選提升了成千上萬倍?！焙贾萘⒌掳倏松镝t(yī)藥科技有限責(zé)任公司負(fù)責(zé)人王紫壹告訴記者，生物醫(yī)藥行業(yè)有一個“雙10魔咒”，一款新藥的研發(fā)至少需要花費(fèi)10億美元和耗時10年投入，這是一家初創(chuàng)公司幾乎難以承擔(dān)的成本，如今憑借AI大模型的能力，生物技術(shù)團(tuán)隊(duì)也能實(shí)現(xiàn)彎道超車。

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，去年我國乳腺癌發(fā)病人數(shù)超過42萬，CDK4/6抑制劑是該領(lǐng)域最為暢銷的藥物，有機(jī)構(gòu)預(yù)測全球總的CDK4/6抑制劑市場將在2029年超過200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場份額的42%。目前已經(jīng)上市的CDK4/6抑制劑有4個，在研的更是多達(dá)幾十個。立德百克自主研發(fā)的PPI檢測技術(shù)，可以對蛋白質(zhì)之間的相互作用進(jìn)行快速的“濕”實(shí)驗(yàn)（生理學(xué)試驗(yàn)方法）驗(yàn)證，建立了專門針對CDK4/6-CCND蛋白-蛋白相互作用的藥物篩選技術(shù)和活性檢測技術(shù)平臺，但是如何找到苗頭化合物分子卻犯了難。

“市面上的化合物商品庫中有上千萬種化合物，篩選工程耗時耗力，恰好生物計(jì)算大模型能彌補(bǔ)這一短板?！蓖ㄟ^引入百度飛槳螺旋槳的文心生物計(jì)算大模型技術(shù)，王紫壹團(tuán)隊(duì)的“干”實(shí)驗(yàn)（計(jì)算機(jī)模擬試驗(yàn)方法）能力得到極大的提升，通過虛擬篩選，從780萬個分子中得到了模型打分比較高的110個分子，并采購了其中的40個進(jìn)行檢測，最后發(fā)現(xiàn)有6個高潛力的分子，其中3個化合物能夠同時打斷CDK4/6-CCND蛋白-蛋白相互作用，還有3個化合物能夠打斷CDK4-CCND蛋白-蛋白相互作用。目前，雙方正在對這些化合物進(jìn)行更進(jìn)一步的分析研究，也為下一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供數(shù)據(jù)準(zhǔn)備。

記者獲悉，去年5月百度對外發(fā)布了文心生物計(jì)算大模型，并將生物領(lǐng)域研究對象的特性融入模型，構(gòu)建面向化合物分子、蛋白分子、基因組學(xué)信息的生物計(jì)算領(lǐng)域預(yù)訓(xùn)練大模型。目前正式對外發(fā)布的文心生物計(jì)算大模型，包括化合物通用表征模型HelixGEM和HelixGEM-2、蛋白結(jié)構(gòu)分析模型HelixFold、以及單序列蛋白表征模型HelixFold-Single。

國產(chǎn)生物大模型進(jìn)入爆發(fā)期

當(dāng)下，隨著通用大模型的走紅，生物醫(yī)藥等垂直領(lǐng)域大模型正逐漸浮出水面。不少研報(bào)指出，AI制藥行業(yè)經(jīng)歷了算法迭代、算力提升及海量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的堆砌，隨著AlphaFold2、ChatGPT等創(chuàng)新產(chǎn)品的出現(xiàn)，行業(yè)有望迎來高速發(fā)展的成長初期。

AI大模型如何提高新藥研發(fā)的效率，之江實(shí)驗(yàn)室圖計(jì)算中心副主任陳紅陽有一個非常形象的比喻：靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)是藥物研發(fā)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中靶點(diǎn)是藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，藥物好比一把“鑰匙”，靶點(diǎn)就是與之匹配的“鎖”。基于大量的醫(yī)學(xué)材料和生化數(shù)據(jù)，生物計(jì)算大模型能發(fā)掘潛在的藥物靶點(diǎn)，甚至預(yù)測靶點(diǎn)與潛在藥物之間的相互作用，提高藥物研發(fā)成功率。

國外的研究報(bào)告顯示，AI可以將新藥研發(fā)的成功率提高16.7%，AI輔助藥物研發(fā)每年能節(jié)約540億美元的研發(fā)費(fèi)用，并在研發(fā)主要環(huán)節(jié)節(jié)約40%至60%的時間成本。根據(jù)英偉達(dá)公開資料，使用AI技術(shù)可使藥物早期發(fā)現(xiàn)所需時間縮短至三分之一，成本節(jié)省至兩百分之一。

生物制藥和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)作為AI的重點(diǎn)賽道之一，涉及藥物設(shè)計(jì)、篩選、優(yōu)化、驗(yàn)證等多個環(huán)節(jié)，需要處理大量的復(fù)雜數(shù)據(jù)和知識，也吸引了更多的競爭者。

早在2020年，在第14屆國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽上，DeepMind研發(fā)的AlphaFold2成功根據(jù)基因序列預(yù)測了生命基本分子——蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，取得了中位分?jǐn)?shù)為92.4的好成績，比第二名高25分，被中國科學(xué)院院士施一公評價(jià)為“人工智能對科學(xué)領(lǐng)域最大的一次貢獻(xiàn)”。

隨后國內(nèi)AI生物大模型逐漸開始發(fā)力，清華智能產(chǎn)業(yè)研究院日前開源了輕量版BioMedGPT1.6B，這是一個參數(shù)為16億的生物醫(yī)藥領(lǐng)域輕量級科研版基礎(chǔ)模型，具有跨模態(tài)與知識融合的特點(diǎn)，可以處理藥物性質(zhì)預(yù)測、自然語言類、跨模態(tài)等多種任務(wù)。

近日，上海人工智能研究院執(zhí)行院長宋海濤表示，計(jì)劃在生物制藥、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，利用國產(chǎn)化訓(xùn)練框架推出國產(chǎn)大模型，打造具有自主知識產(chǎn)權(quán)和核心競爭力的人工智能技術(shù)。

中銀證券研報(bào)中表示，AI醫(yī)療市場呈高增長態(tài)勢，市場規(guī)模在2025年有望達(dá)385億元，2020—2025年復(fù)合年均增長率達(dá)46%，其中AI制藥是AI醫(yī)療領(lǐng)域的重要一環(huán)。

AI介入新藥研發(fā)仍存挑戰(zhàn)

目前，AI技術(shù)在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的核心優(yōu)勢在于提升效率，但在落地過程中仍遇到了一些挑戰(zhàn)。

百度智能云相關(guān)人士認(rèn)為，藥物研發(fā)真實(shí)的高精度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)獲取成本極高，且有實(shí)驗(yàn)的批次效應(yīng)問題，公開的數(shù)據(jù)庫有大量的無標(biāo)注數(shù)據(jù)，如何利用好大量無標(biāo)注數(shù)據(jù)和少量高精度數(shù)據(jù)，這就對模型構(gòu)建提出了較高的要求。其次，生物領(lǐng)域的任務(wù)繁多且復(fù)雜，比如ADMET成藥性預(yù)測任務(wù)，常用屬性指標(biāo)多達(dá)幾十項(xiàng)，想要一個模型對幾十項(xiàng)指標(biāo)都預(yù)測準(zhǔn)確，這對技術(shù)的泛化性和可遷移能力也有較高的要求。

同時，生物領(lǐng)域有其獨(dú)特的領(lǐng)域特性，比如對同分異構(gòu)體的理解、研究對象需要建模三維結(jié)構(gòu)等，對算法研發(fā)人員提出了更高的要求。特別是像DeepMind團(tuán)隊(duì)所開發(fā)的Alphafold2之類計(jì)算量巨大的復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，更需要有強(qiáng)大的算力和框架技術(shù)的支持。

陳紅陽也有類似觀點(diǎn)，分子生成任務(wù)需要通過引入領(lǐng)域知識、結(jié)合強(qiáng)化學(xué)習(xí)和“濕”實(shí)驗(yàn)等來驗(yàn)證生成分子的有效性，而大模型在訓(xùn)練過程缺少領(lǐng)域知識，無法保證其可信性。模型訓(xùn)練部署以及相關(guān)“濕”實(shí)驗(yàn)的成本高企，藥物研發(fā)依然面臨流程長投入大的問題。

欄目主編：李曄 題圖來源：上觀題圖 圖片編輯：朱瓅

來源：作者：查睿