·mRNA又稱信使RNA，由DNA為模板轉(zhuǎn)錄而來，負責指導胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。mRNA技術(shù)就是利用這一規(guī)則，將體外人工合成的mRNA導入到特定細胞，讓細胞成為蛋白藥物生產(chǎn)的小型工廠，通過這些細胞生產(chǎn)的蛋白質(zhì)發(fā)揮治療作用。

全球新冠病毒大流行讓mRNA疫苗走進公眾視線，近期，這一領(lǐng)域積極信息不斷。

8月31日，美國食品與藥品管理局（FDA）緊急授權(quán)（EUA）了輝瑞/BioNTech和莫德納（Moderna）的BA.4/5與原始型二價疫苗。所謂二價新冠疫苗，既針對原始新冠毒株，也針對奧密克戎BA.4和BA.5變異毒株。

9月2日，據(jù)復旦大學官方消息，由復旦大學、上海藍鵲生物醫(yī)藥有限公司與云南沃森生物技術(shù)股份有限公司聯(lián)合研制的“新型冠狀病毒變異株mRNA疫苗（S蛋白嵌合體）”，已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的臨床試驗批件。

9月6日，有報道稱，康希諾生物股份公司近期接受投資者調(diào)研時稱，公司的mRNA新冠疫苗已進入臨床Ⅱ期試驗階段，預計今年年底前能夠完成大部分的現(xiàn)場工作并收集到初步數(shù)據(jù)。

新冠病毒（SARS-CoV-2）奧密克戎BA.4/5變異株具有極強的免疫逃逸，使得基于原始毒株的疫苗接種已經(jīng)無法有效預防奧密克戎BA.4/5的感染。從最新一波國內(nèi)外疫情來看，新冠病毒新變異株還在出現(xiàn)，公眾都對mRNA疫苗這一研發(fā)速度快、有效性高的新技術(shù)產(chǎn)物抱有期待。

澎湃新聞記者連線國家納米科學中心研究員、博士生導師王海，就mRNA疫苗本身，疫苗之于構(gòu)建群體免疫屏障的意義，以及mRNA技術(shù)的未來應用場景等問題做出解讀。王海在中國科學院大學獲博士學位，曾在美國俄亥俄州立大學從事博士后研究，后來在馬里蘭大學任職研究助理教授，2019年獲國家海外高層次人才計劃加入國家納米科學中心。

病毒變異與群體免疫屏障

澎湃科技：根據(jù)數(shù)據(jù)，輝瑞/BioNTech和Moderna的mRNA疫苗針對新冠原始毒株保護率均超過90%，但基于原始毒株的疫苗接種已經(jīng)完全無法預防新冠病毒的感染。那么，疫苗的研發(fā)能否趕上病毒的變異？你怎么看這個問題？

王海：從目前來看，疫苗的研發(fā)要晚于病毒的變異。由于新冠病毒內(nèi)部的單鏈RNA結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，容易在復制過程中或外界環(huán)境的作用下發(fā)生突變，并且感染人數(shù)越多，出現(xiàn)新的變種的可能性就越大。一般而言，如果現(xiàn)有疫苗接種后產(chǎn)生的中和抗體對變異毒株仍然有很好的中和作用，則無需研發(fā)新的疫苗；反之，如果中和抗體對變異毒株的活性不足，就需要研發(fā)新的疫苗。盡管目前疫苗研發(fā)技術(shù)已發(fā)展成熟，但是針對每次變異病毒進行新疫苗的持續(xù)性研發(fā)往往耗資太大，并且需要評估新疫苗或改良疫苗的需求、有效性、和風險，總體臨床試驗周期也較長，總體上在全球范圍內(nèi)，新型疫苗的推出和施用速度還是比較緩慢的。

因此，很多研究人員早已另辟蹊徑，積極研發(fā)廣譜疫苗，有望達成“以不變應萬變”的最終目標。除了我國多家研究機構(gòu)在廣譜新冠mRNA變異株疫苗方面取得的突破性進展以外，其他研究機構(gòu)，例如美國霍華休斯醫(yī)學研究所，還開展了針對對抗新冠病毒刺突蛋白特定結(jié)構(gòu)域的深度研究，他們發(fā)現(xiàn)了一種不受變異影響的刺突蛋白特定結(jié)構(gòu)域抗體的存在，這類抗體能夠調(diào)節(jié)刺突蛋白的構(gòu)象，進而影響病毒與細胞膜的融合，不受病毒變異的影響，為設計新型新冠疫苗提供了有價值的信息。

澎湃科技：從目前掌握的數(shù)據(jù)來看，疫苗對預防感染者重癥或病死的有效性，要優(yōu)于預防病毒感染本身，如果說，疫苗是構(gòu)建群體免疫的主要防控方式。那么，現(xiàn)在接種疫苗并不能讓人不感染病毒，群體免疫屏障又是什么呢？

王海：群體免疫屏障是一種間接的保護，是當一個群體通過疫苗接種或通過先前感染產(chǎn)生的免疫力而獲得的免疫。世界衛(wèi)生組織支持通過接種疫苗來實現(xiàn)群體免疫屏障，而不是讓病毒在人群中任意傳播，因為后者會導致病例大幅度增加甚至死亡，既不科學也不道德。疫苗能夠在不使人類產(chǎn)生其他疾病的情況下訓練機體的免疫系統(tǒng)來產(chǎn)生對抗病毒的特異性抗體，避免感染此類病毒。為了實現(xiàn)針對新冠病毒安全的群體免疫，需要為大規(guī)模的人口接種安全有效的疫苗，從而降低在整個人群中傳播的病毒總量。人群中一定比例的人獲得了免疫力就能建立起免疫保護屏障，并不能保證讓人100%不感染病毒，而是在少數(shù)人感染后阻斷病毒的進一步傳播，防止疫情大規(guī)模爆發(fā)。具體實施方案可能會根據(jù)社區(qū)、疫苗種類、優(yōu)先接種疫苗的人群和其他因素而進行調(diào)整。

mRNA疫苗有望繼續(xù)保持領(lǐng)先地位

澎湃科技：mRNA疫苗被稱為第三代疫苗技術(shù)，能否介紹一下第一、第二、第三代，迭代間技術(shù)創(chuàng)新的主要方面？像新冠病毒大流行這樣的公共衛(wèi)生事件，之于技術(shù)迭代，你怎么看兩者間的關(guān)系？

王海：早在1798年由牛痘苗預防天花，開創(chuàng)了人工免疫的歷史，之后便出現(xiàn)了滅活和減活的各種疫苗，均成功應用于各種疾病的治療。第一代疫苗大多為滅活疫苗和減毒活疫苗，是病原體經(jīng)過各種處理后，使毒性減弱甚至失去，但仍保留其免疫原性，是使用最為廣泛的傳統(tǒng)疫苗。第二代疫苗又稱為亞單位疫苗，是通過對病原體進行分解或根據(jù)基因工程原理獲得的具有免疫活性的病原體特異性蛋白結(jié)構(gòu)。相比于第一代疫苗，亞單位疫苗僅有幾種主要表面蛋白質(zhì)組成，因而能消除許多無關(guān)抗原誘發(fā)的抗體，從而減少疫苗的副反應和疫苗引起的相關(guān)疾病，但亞單位疫苗保護效果較差，需要多次注射。

重組基因工程疫苗使用DNA重組生物技術(shù)，把病原體外殼蛋白質(zhì)中能誘發(fā)機體免疫應答的天然或人工合成的遺傳物質(zhì)定向插入細菌、酵母或哺乳動物細胞中，使之充分表達，經(jīng)純化后而制得的疫苗。通過簡單、高效的發(fā)酵工業(yè)可以快速批量生產(chǎn)，成本比亞單位疫苗更低。同時可以誘導更強的體液免疫反應。第三代疫苗為核酸疫苗，是將編碼某種抗原蛋白的病毒基因片段（DNA或RNA）直接導入動物體細胞內(nèi)，并通過宿主細胞的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)產(chǎn)生抗原蛋白，誘導宿主產(chǎn)生對該抗原蛋白的免疫應答，以達到預防和治療疾病的目的。兩者的區(qū)別在于DNA是先轉(zhuǎn)錄成mRNA再合成蛋白質(zhì)，mRNA則直接合成。

相比于傳統(tǒng)疫苗和亞單位疫苗，第三代疫苗特異性更強，有效性更高，研發(fā)周期更短，并且生產(chǎn)成本更低。從作用機制上講，滅活疫苗呈遞抗原的過程是一次性的，此后不會有新增抗原，而mRNA疫苗抗原呈遞的過程是短暫但可持續(xù)的，保護效率相對更高，mRNA疫苗還能夠同時激活體液免疫和細胞免疫。目前，mRNA合成、修飾和遞送技術(shù)的發(fā)展使得其原有缺陷得以克服。像新冠病毒大流行這樣的公共衛(wèi)生事件，對比于感染后再治療的策略，采用安全高效的預防性疫苗是遏制病毒傳播流行的重要手段。綜上，mRNA疫苗的研發(fā)會越來越受到重視，在疫苗市場有望繼續(xù)保持領(lǐng)先地位。

澎湃科技：關(guān)于mRNA疫苗，只知道它研發(fā)速度快，但公眾其實更關(guān)心“又好又快”的問題，關(guān)于mRNA疫苗的安全性和有效性，能否科普一下？

王海：其實，mRNA疫苗因避免了很多與傳統(tǒng)疫苗技術(shù)相關(guān)的風險，相對來說具有更高的安全性和有效性，可以從以下幾個方面來說明：

mRNA疫苗不會改變原本的基因組：一旦注入的mRNA進入人體細胞，它就會迅速降解，并且不會進入DNA所在的細胞核。

mRNA疫苗更具專一性和特異性：mRNA僅能夠觸發(fā)對病毒某一特定蛋白的免疫反應，最終產(chǎn)生特異性抗體阻止病毒侵入人體細胞，不會引發(fā)不需要的免疫反應。

我們可以回顧一下BioNTech和輝瑞公司開發(fā)的新冠病毒候選疫苗BNT162b2的臨床研究報告。共有43548名參與者接受了隨機分組，其中43448人接受了注射：21720人注射BNT162b2，21728人注射安慰劑。在指定接受BNT162b2治療的參與者中，有8例在第二次給藥后7天內(nèi)出現(xiàn)Covid-19，安慰劑組中有162例；BNT162b2預防Covid-19的有效率為95%（95%可信區(qū)間為90.3-97.6）。在按年齡、性別、種族、種族、基線體重指數(shù)和共存條件確定的亞組中，觀察到類似的疫苗效力（通常為90%至100%）。在10例第一次給藥后發(fā)病的嚴重Covid-19患者中，9例發(fā)生在安慰劑受體中，1例發(fā)生在BNT162b2受體中。BNT162b2的安全性特點是注射部位短期、輕度到中度疼痛、疲勞和頭痛。嚴重不良事件的發(fā)生率較低，疫苗組和安慰劑組相似。

2021年9月3日，國際知名醫(yī)學雜志《美國醫(yī)學會雜志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA）發(fā)表了很多人關(guān)心的mRNA疫苗安全性數(shù)據(jù)，包括被廣為關(guān)注的心肌炎/心包炎。對于mRNA疫苗唯一與青少年相關(guān)的心肌炎/心包炎，研究者特意做了強調(diào)：接種疫苗的第一周內(nèi)，每100萬劑接種，有6.3例額外的心肌炎/心包炎風險，所有患者都康復出院。mRNA疫苗接種者中，不良妊娠和新生兒結(jié)局的情況與COVID-19大流行之前進行的孕婦歷史隊列中報道的各種情況發(fā)生率相似，接種mRNA疫苗未增加不良妊娠和新生兒結(jié)局的風險。這些研究報告均指出mRNA疫苗的高有效性和安全性。

盡管mRNA疫苗在安全性和有效性較傳統(tǒng)疫苗更具有優(yōu)勢，但其正式上市前，仍然需要對可能出現(xiàn)的一些安全性問題進行評估。目前mRNA疫苗的安全性和有效性的評價方法已經(jīng)建立，mRNA疫苗被注射后在體內(nèi)的生物分布、炎癥反應和毒性，以及所產(chǎn)生的特異性免疫效應等，均是檢驗疫苗安全性和有效性的重要方面。

RNA技術(shù)的核心邏輯與廣泛應用

澎湃科技：你能否比較通俗的介紹mRNA技術(shù)的核心邏輯？比如其中用到的基因編輯技術(shù)，又比如mRNA核酸藥物等，很想知道這一技術(shù)除了疫苗之外，將來還能有哪些跟我們?nèi)粘Ｉ钕嚓P(guān)的應用場景？

王海：mRNA又稱為信使RNA，由DNA為模板轉(zhuǎn)錄而來，負責指導胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。mRNA技術(shù)就是利用這一規(guī)則，將體外人工合成的mRNA導入到特定細胞，讓細胞成為蛋白藥物生產(chǎn)的小型工廠，通過這些細胞生產(chǎn)的蛋白質(zhì)發(fā)揮治療作用。

mRNA除了作為預防用疫苗外，也可以開發(fā)為抗腫瘤疫苗。通過mRNA編輯腫瘤抗原，激發(fā)人體的抗腫瘤免疫反應，該類藥物叫做mRNA腫瘤疫苗。如果編輯的抗原為腫瘤通用型抗原，則為通用型mRNA腫瘤疫苗，如果編輯的抗原為患者個性化抗原，則為個性化mRNA腫瘤疫苗。由于mRNA處于蛋白質(zhì)的上游，因此從某種層面上說，mRNA核酸藥物可以替代所有的蛋白藥物。通過局部給予mRNA表達特定功能蛋白，起到彌補缺失蛋白的作用。

目前還有其他四類RNA技術(shù)受到廣泛關(guān)注：

RNA編輯：指基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的mRNA分子中，由于核苷酸的缺失，插入或置換，基因轉(zhuǎn)錄物的序列不與基因模板序列互補，使翻譯生成的蛋白質(zhì)的氨基酸組成不同于基因序列中的編碼信息現(xiàn)象，進而在mRNA水平上改變遺傳信息的過程，此技術(shù)在腫瘤、炎癥、和遺傳性疾病等治療均有廣泛應用。

RNA檢測：是基于核酸雙鏈互補配對原則的核酸雜交技術(shù)，通過合成一段與特定病原體RNA互補的單鏈核酸序列作為探針，并用生物素或放射性同位素標記，再與待測病原體的核酸進行雜交，若它們間能夠互補配對，便能觀察到標記物的信號，這樣就可以證實是否存在待測病原體，日常中的核酸檢測便是利用此技術(shù)。

抑制致病性RNA的活性：通過阻礙特定疾病基因的翻譯或轉(zhuǎn)錄來抑制此基因的表達，達到直接治療這一疾病的目標，例如小干擾RNA等，此技術(shù)在基因功能的判定研究、腫瘤、病毒性疾病、遺傳性疾病、甚至整形外科等均有廣泛應用。

調(diào)控蛋白活性的RNA適配體：是一種短的RNA，基于自身結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)象的多樣性，通過結(jié)合細胞內(nèi)的分子或蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)進程，在治療性新藥研發(fā)、藥物輸送、癌細胞檢測、生物成像、生物標志物等領(lǐng)域均有廣泛應用。

國內(nèi)企業(yè)加快布局mRNA疫苗賽道

澎湃科技：新冠大流行，讓很多人知道了美國的輝瑞/BioNTech和Moderna這幾家公司，國內(nèi)的一些mRNA技術(shù)做得比較好的公司，不知你能否介紹一二？

王海：國產(chǎn)布局mRNA疫苗賽道的企業(yè)也在不斷增加，目前進入臨床試驗階段的包括沃森生物/艾博生物、斯微生物、銳博生物、艾美疫苗，以及在今年4月獲得臨床批件的石藥集團和康希諾生物。此外，還有深信生物、嘉誠西海、瑞科生物、藍鵲生物、冠昊生物、國藥中生復諾健等，正在開展mRNA新冠疫苗臨床前研發(fā)工作。

從目前的進展來看，復星醫(yī)藥的復必泰是當前mRNA疫苗中進展最快的，但是以艾博生物為代表的國產(chǎn)企業(yè)勢頭也不容小覷，特別是在當前的疫情形勢下，國產(chǎn)疫苗上市進展也有望進一步加速。

斯微生物是國內(nèi)最早從事mRNA疫苗研發(fā)的企業(yè)。斯微生物的mRNA合成平臺和LPP納米遞送平臺，已經(jīng)同步開展了多個管線的開發(fā)，治療領(lǐng)域包括腫瘤免疫、傳染病預防、mRNA誘導干細胞等。

艾博生物成立于2019年初，是一家專注于信使核糖核酸（mRNA）藥物研發(fā)的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，在mRNA疫苗分子設計、mRNA化學修飾以及核酸藥物靶向遞送制劑方面擁有國內(nèi)領(lǐng)先的核心技術(shù)。

瑞吉生物科技有限公司成立于2019年9月，總部位于深圳，在上海和武漢設立了研發(fā)和生產(chǎn)中心，也是一家難得的擁有全球先進mRNA合成技術(shù)和遞送技術(shù)的生物科技公司，具有相關(guān)自主知識產(chǎn)權(quán)，并將該類技術(shù)運用于具有巨大市場前景和臨床價值的創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域。

圓因（北京）生物科技有限公司成立于2021年4月，地址設在北京，由國內(nèi)知名專家、北京大學魏文勝教授和資深海歸博士組建團隊創(chuàng)立，公司專注于環(huán)狀RNA技術(shù)在創(chuàng)新藥物和創(chuàng)新療法領(lǐng)域的研究和應用，已經(jīng)建立了豐富的預防性和治療性新型RNA產(chǎn)品管線，目標為抗疫防病保健康帶來更多突破性方案。