生物醫(yī)藥創(chuàng)療賽道：類器官

作者：Wind萬(wàn)得 來(lái)源： 頭條號(hào) 90306/10

類器官是體外產(chǎn)生的微型版和簡(jiǎn)化版器官，可以模擬對(duì)應(yīng)器官的關(guān)鍵功能、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)復(fù)雜性，具有自我更新和分化能力。由于類器官對(duì)真實(shí)器官的高度模擬能力，其在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用中都顯示出巨大的潛力，可以被應(yīng)用于藥物的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)，精準(zhǔn)診療以及潛在的再

標(biāo)簽：

類器官是體外產(chǎn)生的微型版和簡(jiǎn)化版器官，可以模擬對(duì)應(yīng)器官的關(guān)鍵功能、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)復(fù)雜性，具有自我更新和分化能力。由于類器官對(duì)真實(shí)器官的高度模擬能力，其在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用中都顯示出巨大的潛力，可以被應(yīng)用于藥物的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)，精準(zhǔn)診療以及潛在的再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用上。

類器官來(lái)源于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 或組織源性細(xì)胞 (TDC)，包括正常干/祖細(xì)胞、分化細(xì)胞和癌細(xì)胞。與傳統(tǒng)的二維培養(yǎng)物和動(dòng)物模型相比，類器官培養(yǎng)物能夠在模型中實(shí)現(xiàn)患者特異性，同時(shí)在體外重現(xiàn)體內(nèi)組織樣結(jié)構(gòu)和功能。在模型復(fù)雜度和成本上，類器官介于2D細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型之間，更易于操作和生物學(xué)研究，研究人員可以依據(jù)類器官進(jìn)行準(zhǔn)確的藥物毒性測(cè)試和臨床前研究。

圖表 1：2D細(xì)胞培養(yǎng)、3D類器官與PDX動(dòng)物模型的比較

來(lái)源：《Three-Dimensional Culture Systems in Gastric Cancer Research》，MDPI

TDC類器官

從類器官模型的構(gòu)建來(lái)看，來(lái)源于組織源性細(xì)胞(TDC)類器官目前的應(yīng)用領(lǐng)域前沿主要集中在生物學(xué)研究以及其衍生出的疾病模型構(gòu)建和藥物發(fā)現(xiàn)、篩選上，其近年來(lái)在生物學(xué)研究中獲得了極大的關(guān)注，特別是在對(duì)精準(zhǔn)診療需求日益旺盛的癌癥領(lǐng)域。

由于二維結(jié)構(gòu)的細(xì)胞培養(yǎng)在癌癥研究中無(wú)法準(zhǔn)確的概括癌癥的復(fù)雜性、生物學(xué)特征以及耐藥機(jī)制，不能準(zhǔn)確的代表體內(nèi)腫瘤，在體外癌癥建模和藥物篩選中有較大的局限性。而人源異種移植的動(dòng)物模型盡管能較好的再現(xiàn)人類腫瘤的生物學(xué)特征，且能夠展現(xiàn)特異性腫瘤進(jìn)化的能力，但其使用起來(lái)極其耗時(shí)且昂貴。因此，腫瘤類器官能夠補(bǔ)充當(dāng)前癌癥模型的缺點(diǎn)，在反映實(shí)際患者癌癥的生理特征的同時(shí)擁有高效為臨床前藥物發(fā)現(xiàn)和篩選賦能的潛力。

類器官在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用中都顯示出巨大的應(yīng)用潛力，但在實(shí)際的臨床應(yīng)用中仍面臨一系列挑戰(zhàn)，如組織的獲取、過(guò)長(zhǎng)的構(gòu)建周期等等。

從組織獲取的角度來(lái)說(shuō)，來(lái)源于組織源性細(xì)胞(TDC)的類器官是根據(jù)手術(shù)切除的組織、活檢組織或根據(jù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞建立的。對(duì)于已經(jīng)形成了轉(zhuǎn)移性病灶的腫瘤患者，轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞往往獲得了新的基因組特征，以允許其與原始組織分離，進(jìn)入血管系統(tǒng)來(lái)定位到新的組織以形成轉(zhuǎn)移性病灶，所以類器官的組織源不能僅限于原發(fā)性腫瘤，更理想的辦法是從原發(fā)腫瘤和所有轉(zhuǎn)移部位獲取組織以反映腫瘤的真實(shí)異質(zhì)性。

相比于對(duì)原發(fā)腫瘤的手術(shù)切除，依據(jù)對(duì)轉(zhuǎn)移部位的活檢而構(gòu)建的腫瘤類器官由于細(xì)胞無(wú)法足夠快地適應(yīng)體外環(huán)境，會(huì)因?yàn)檩^低的增殖和擴(kuò)增率而無(wú)法為轉(zhuǎn)移部位腫瘤類器官的建立提供足夠的起始材料，更理想的辦法還是要依賴于手術(shù)切除，但常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位通常涉及原發(fā)腫瘤附近的淋巴結(jié)和器官，包括肝、肺、腦等，針對(duì)所有轉(zhuǎn)移部位的手術(shù)切除不具備現(xiàn)實(shí)性。

從類器官的構(gòu)建周期來(lái)看，盡管相比于動(dòng)物模型4-8個(gè)月的培養(yǎng)周期，類器官可以在4周左右的時(shí)間便可完成構(gòu)建，但在腫瘤的高速進(jìn)展背景下，對(duì)于病患（特別是已經(jīng)發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移的病患）來(lái)說(shuō)4周的治療延誤就可能極大的增加其死亡率，想實(shí)時(shí)的通過(guò)類器官監(jiān)控病患腫瘤的進(jìn)展過(guò)程在時(shí)間窗口上是極為狹窄的。

除此之外，由于缺乏血管的形成，類器官所構(gòu)建的最大尺寸取決于氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在類器官內(nèi)擴(kuò)散的最大距離，而腫瘤大小是用來(lái)評(píng)判預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)，更大尺寸的腫瘤通常與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加、耐藥相關(guān)，而存在最大尺寸上限的類器官便無(wú)法準(zhǔn)確的反映腫瘤的進(jìn)展。

iPSC類器官

由于活檢組織對(duì)類器官構(gòu)建的局限性，目前通過(guò)液體活檢來(lái)捕捉血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）以構(gòu)建類器官是一個(gè)研究熱點(diǎn)之一，但CTC本身比較罕見(jiàn)，且很難從患者血液樣本中分離出來(lái)，未來(lái)該解決方法發(fā)展的趨勢(shì)將取決于微流控芯片系統(tǒng)等可以富集和分離CTC技術(shù)的發(fā)展。另外一個(gè)熱點(diǎn)便是借助于2012年斬獲了諾貝爾獎(jiǎng)，目前在干細(xì)胞治療領(lǐng)域大獲關(guān)注的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)來(lái)構(gòu)建出可以分化為任何器官的類器官。

胚胎干細(xì)胞 (ESC) 作為多能干細(xì)胞的一種，擁有對(duì)成人體內(nèi)220多種細(xì)胞類型的分化能力，隨著發(fā)育的進(jìn)行，可以通過(guò)形成內(nèi)胚層產(chǎn)生胃腸系統(tǒng)、心臟、肺和肝臟；通過(guò)形成腎臟和血管系統(tǒng)；以及通過(guò)形成外胚層最終形成為大腦?；趇PSC的類器官構(gòu)建可以在體外重現(xiàn)上述器官所有的結(jié)構(gòu)和功能特征。且相比于源于TDC的類器官，可進(jìn)行基因組編輯的iPSC類器官可以誘導(dǎo)特定基因組修飾后對(duì)特定癌癥的發(fā)生進(jìn)行建模，從而確定細(xì)胞中早期的特定基因變化與癌癥發(fā)生的關(guān)系。

與直接基于人體組織構(gòu)建的類器官相比，源于iPSC的類器官構(gòu)建相比來(lái)說(shuō)更為復(fù)雜且更加的耗時(shí)，更適合研究早期器官的發(fā)生，且基于人體組織構(gòu)建的類器官可以獲得有關(guān)腫瘤微環(huán)境的更精確信息，故可以更好的在特定免疫抑制微環(huán)境中更精確的模擬癌癥的進(jìn)展。總的來(lái)說(shuō)，源于iPSC目前更適合研究早期器官的發(fā)生，而在臨床精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)上基于人體組織構(gòu)建的類器官無(wú)論是從時(shí)效還是生理特征上都要更為的適合。

圖表 2：TDC類器官和iPSC類器官對(duì)比

來(lái)源：《iPSC-Derived Organoids as Therapeutic Models in Regenerative Medicine and Oncology》，F(xiàn)rontier in Medicine

除了在疾病建模中的應(yīng)用外，針對(duì)源于iPSC類器官的另一研究熱點(diǎn)是其在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，盡管仍處于非常早期的階段，但已有實(shí)驗(yàn)表明在糖尿病、肺病、腎病等領(lǐng)域類器官的移植有顯著的治療效果，有望在未來(lái)為特定疾病的治療帶來(lái)替代性的創(chuàng)新療法。

類器官目前在中國(guó)地區(qū)已然獲得了一定的資本關(guān)注度，據(jù)來(lái)覓數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2022年至2023年一季度在中國(guó)培養(yǎng)基領(lǐng)域合計(jì)發(fā)生17起融資事件，其中7起與以腫瘤組織為源的類器官模型培養(yǎng)有關(guān)。在腫瘤治療層面上，腫瘤的異質(zhì)性是精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的核心之一，精準(zhǔn)化伴隨診斷催生了中國(guó)一級(jí)市場(chǎng)上以分子診斷為代表的IVD投融熱潮。盡管類器官目前主要的應(yīng)用仍主要處于研究層面，但已經(jīng)在臨床前研究中充分體現(xiàn)了自身的潛力，伴隨著人類生理學(xué)知識(shí)的不斷提升，以及液體活檢技術(shù)、iPSC技術(shù)的成熟，類器官有望進(jìn)一步幫助人類提升對(duì)生理學(xué)認(rèn)知的同時(shí)，真正通過(guò)癌癥進(jìn)展實(shí)時(shí)監(jiān)控幫助病患及時(shí)、高效的篩選出可用的藥物，提升病患的生存率。

圖表 3：2022年至2023年一季度中國(guó)類器官領(lǐng)域投融情況

來(lái)源：來(lái)覓數(shù)據(jù)庫(kù)

參考資料：

1.《Organoids》, 2022, Nature

2.《Human organoids in basic research and clinical applications》, 2022, Nature

3.《Clinical translation of patient-derived tumour organoids- bottlenecks and strategies》, 2022, BMC

4.《iPSC-Derived Organoids as Therapeutic Models in Regenerative Medicine and Oncology》, 2021, Frontiers in Medicine

5.《Human organoids: model systems for human biology and medicine》, 2020, Nature

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