引入

贅述了對生物醫(yī)藥領(lǐng)域“小”趨勢的理解。這里的“小”既代表本文關(guān)注的領(lǐng)域相對較小，也代表生物醫(yī)藥變革需要對越來越小的系統(tǒng)做越來越精細的操作。

開端

電影《星際穿越》中，當(dāng)承載人類最后生存希望的飛船飛向太空，Brand教授吟出“Do not go gentle into that good night”的詩句，表達人類對命運的抗?fàn)?。這像極了遠古人類與自然的生存抗?fàn)?，人類先后學(xué)會了使用火、建造房子、馴化動植物，也開始利用植物治療疾病，醫(yī)藥幾乎貫穿整個人類文明的歷史?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》和《本草綱目》等傳統(tǒng)藥物著作記錄了眾多植物的醫(yī)藥用途，《千金方》中甚至包含接種“人痘”預(yù)防天花的記錄。

早期疫苗

現(xiàn)代藥物開發(fā)是以天花疫苗的出現(xiàn)為起點。1665年，列文虎克的“驚鴻一瞥”，打開了人類探索微生物世界的大門，微生物培養(yǎng)技術(shù)快速發(fā)展。1796年，一位英國的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)讓人先接觸到毒力不那么強的牛痘病毒之后，就可以自然地抵抗天花病毒。以此為理論指導(dǎo)，結(jié)核疫苗、白喉疫苗和狂犬疫苗都于19世紀(jì)相繼問世，并得到廣泛應(yīng)用，有效提高了人類對傳染病的抵抗能力。不得不驚嘆，當(dāng)時的人們只是通過顯微鏡看到了微生物的輪廓，僅能對微生物進行今天看來非常簡單的分離培養(yǎng)操作，就實現(xiàn)了疫苗的研發(fā)。

早期化學(xué)藥

19世紀(jì)是有機化學(xué)的開端，化學(xué)提取技術(shù)快速發(fā)展，人們通過萃取等手段分離植物中不同的組分。他們還沒有形成化學(xué)分子結(jié)構(gòu)的概念，但并不妨礙他們把嗎啡(1805年)、奎寧(1823年)和阿托品(1834年)從常見的藥用植物中分離出來，并鑒定出各自的功效。

19世紀(jì)中期，化學(xué)結(jié)構(gòu)的概念開始形成，同期不少理論提出化合物分子不是由原子和官能團隨機堆積而成，而是由原子通過化合價連接構(gòu)成，具有特定的三維空間結(jié)構(gòu)。而人類真正“看到“分子的結(jié)構(gòu)是在60多年之后，通過解析化合物晶體的X射線衍射圖案，科學(xué)家重建出分子的微觀三維結(jié)構(gòu)。有了化學(xué)三維結(jié)構(gòu)的概念，化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間關(guān)系的理論開始出現(xiàn)，19世紀(jì)90年代，人們提出了具有生物活性的化合物分子在生物體內(nèi)有特定分子受體，類似于“鎖和鑰匙”的關(guān)系。有研究者將物理性質(zhì)(油:水分配系數(shù))與生物活性(麻醉效果)建立聯(lián)系，定量地描述化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系，是歷史上第一個構(gòu)效關(guān)系（結(jié)構(gòu)-效用關(guān)系）模型。

剛開始，人類只能提取自然中已存在的結(jié)構(gòu)，到19世紀(jì)下半葉，化學(xué)合成技術(shù)日趨成熟，門捷列夫發(fā)布元素周期表，諾貝爾靠制造炸藥賺了很多錢，才有了后來的諾貝爾獎，那時的化學(xué)產(chǎn)業(yè)熱度堪比今天的信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)，制藥業(yè)也進入黃金時代。柳樹皮能止痛被廣為人知，但柳樹皮中提取到的水楊酸對胃有很大的刺激，1897年，拜耳公司利用化學(xué)合成技術(shù)對水楊酸進行改造，得到我們現(xiàn)在還廣泛使用的阿司匹林（乙酰水楊酸）。同時期，磺胺類藥物、合成維生素、激素（腎上腺素、甲狀腺素、催產(chǎn)素和可的松類藥物等）、喹啉類藥物等現(xiàn)在依然常用的藥物都相繼被開發(fā)出來。

抗生素

1929年弗萊明觀察到一株青霉菌抑制了葡萄球菌的生長。1941年，科學(xué)家從青霉菌的提取物中分離出芐青霉素。經(jīng)過大量的化學(xué)合成和結(jié)構(gòu)改造工作，抑菌效果更好，更容易保存的青霉素被開發(fā)出來。對于當(dāng)時的人類，微生物培養(yǎng)和抗菌活性測定是如此得輕車熟路，使得很多抗生素被分離并被化學(xué)改造，其中包括鏈霉素(1944)，氯霉素(1949)和金霉素(1949)等至今大量使用的抗生素。抗生素的出現(xiàn)極大降低了人類的死亡率，人的預(yù)期壽命從50歲上升到70歲。

分子生物學(xué)

1953年，沃森和克里克根據(jù)DNA晶體X射線衍射圖，創(chuàng)造性地構(gòu)建出DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)?？死锟嗽?957年的一次演講中提出了生物分子的中心法則，相對準(zhǔn)確預(yù)測了DNA、RNA和蛋白質(zhì)之間的關(guān)系，即在生物體中，DNA中的遺傳物質(zhì)先轉(zhuǎn)錄成RNA，RNA再翻譯成蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)行使各種生物功能。這標(biāo)志著人類在分子層面上對生命體有了認(rèn)知，分子生物學(xué)開始迅猛發(fā)展。

首個破10億藥物

1958年，通過X射線晶體衍射技術(shù)，我們看到了血紅素與肌紅蛋白在分子層面的相互作用，人類對小分子與蛋白結(jié)合，進而執(zhí)行生物學(xué)功能有了直觀的體驗。進入60年代，研究者開始基于組胺受體蛋白開發(fā)抑制劑，抑制組胺受體的生物活性，用于治療胃酸分泌過多導(dǎo)致的胃潰瘍。歷經(jīng)12年，到1977年，胃潰瘍藥物胃泰美上市，不久，胃泰美的年銷售額破10億美元，成為歷史上第一個blockbuster藥物，也為其發(fā)明者贏得了諾貝爾獎。

生物大分子藥

1973年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)限制性內(nèi)切酶可以剪下DNA片段并拼接到細菌的質(zhì)粒上，以此讓細菌來生產(chǎn)感興趣的蛋白質(zhì)。80年代，人們利用這種基因工程技術(shù)（重組DNA），從大腸桿菌中生產(chǎn)出高純度的人胰島素，這是人類歷史上首個生物大分子藥。通過基因工程的方法生產(chǎn)的人胰島素比從動物胰臟中提取的動物胰島素有更好的效果和更低的免疫源性，胰島素也不再昂貴。我們現(xiàn)在的單克隆抗體藥物，抗蟲、抗病、抗旱等特性的轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物也都是通過基因工程的方法實現(xiàn)。

計算登場

1981年，美國財富雜志發(fā)表了題為“Next Industrial Revolution: Designing Drugs by Computer at Merck”的封面文章，計算機輔助藥物設(shè)計逐漸進入大眾視野。圖片中，紫色的點是小分子藥物，每一條綠色的線代表蛋白結(jié)構(gòu)的一個狀態(tài)。1982年，第一個評估小分子是否能結(jié)合到蛋白上的分子對接算法出現(xiàn)了， 1990年，F(xiàn)riesner和Goddard成立薛定諤公司，開發(fā)應(yīng)用于材料模擬和藥物設(shè)計的計算化學(xué)軟件。

1995年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了碳酸酐酶抑制劑多佐胺，用于青光眼的治療，這是第一個開發(fā)者明確說是利用了計算機輔助進行設(shè)計的藥物。計算輔助藥物設(shè)計更重要的案例是酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的開發(fā)。伊馬替尼于2001年上市，得益于精準(zhǔn)的設(shè)計，它能特異性地阻斷蛋白激酶的信號傳遞，抑制癌細胞的增殖而不影響正常細胞。這使得伊馬替尼相比傳統(tǒng)化療藥物，不但能有效控制慢性骨髓性白血病的進展，而且?guī)缀鯖]有大的副作用，極大地改善了患者的生活質(zhì)量，甚至只要持續(xù)用藥，不影響壽命。

精準(zhǔn)醫(yī)療

2001年人類基因組草圖完成。當(dāng)時的人們野心勃勃，認(rèn)為只要測出了基因組，了解每個基因的功能，就可以打開人類所有的秘密。人類將輕易理解所有疾病的致病機理，找到從基因?qū)用娓蔚姆椒?。那時的生物技術(shù)是熱門學(xué)科，一度讓報考南開大學(xué)生物專業(yè)的張一鳴被調(diào)劑到計算機專業(yè)（才有了現(xiàn)在的字節(jié)跳動）。當(dāng)然，我們知道，基因組計劃并沒有像大家預(yù)期的那樣給生物醫(yī)藥帶來顛覆性的變化。因為生命體在進化過程中有很多的冗余設(shè)計，單個基因的功能放在整個生命體系統(tǒng)中起的作用是復(fù)雜多樣的，疾病涉及到的基因也是復(fù)雜多樣的。

雖然基因組計劃帶來的成果遠不及預(yù)期，但基因測序的普及，加速了精準(zhǔn)醫(yī)療時代的到來。因為隨著人類生活方式的改變和壽命的延長，人體內(nèi)細胞的基因突變被不斷累積，很容易癌變。研究者發(fā)現(xiàn)，特定的藥物只對產(chǎn)生特定基因突變的病人有效，對腫瘤病人做基因分型可以幫助選擇潛在的適用藥物。比如，蛋白激酶抑制劑埃羅替尼只對EGFR基因發(fā)生突變的肺癌患者有效，能延長晚期患者的生存期6-18個月，甚至有些病人可以做到5年內(nèi)不復(fù)發(fā)（相當(dāng)于治愈）。

當(dāng)然，這類靶向特定蛋白的藥物，依然會作用于三維結(jié)構(gòu)相似，功能多樣的其他蛋白靶點，從而產(chǎn)生很強的副作用。而且腫瘤細胞分裂活躍，很容易在復(fù)制過程中發(fā)生基因突變導(dǎo)致剛開始有效的藥物后來無效，患者因此經(jīng)常復(fù)發(fā)腫瘤。即使這樣，每款抗癌藥物每年依然可以為那些制藥公司貢獻約50億美元的銷售額，說明其中包含著巨大的未滿足的臨床需求。因此，根據(jù)基因的突變位點對藥物進行更加精細的設(shè)計，提高靶點特異性和抵抗耐藥突變依然是醫(yī)藥開發(fā)的熱點，靶向治療的藥物也不斷更新?lián)Q代。2016年，IBM的Watson醫(yī)療團隊推出過一個產(chǎn)品，根據(jù)腫瘤病人基因型、病歷信息和海量的醫(yī)學(xué)文獻，推薦腫瘤的治療用藥組合，但是因為商業(yè)模式等問題（要求患者付費購買相關(guān)服務(wù)后，醫(yī)生用這個系統(tǒng)進行用藥決策的輔助），這個產(chǎn)品并沒有成功。

“天價”丙肝藥

2013年，吉利德制藥公司上市了抗丙肝病毒藥物索菲布韋，售價1000美元一片，一個療程8萬4千美元。這款藥起初來源于一家名叫Pharmasset的小公司，于2011年被吉利德花112億美元收購。每當(dāng)說起這款藥物，藥明康德（全球第二大的CRO公司）的創(chuàng)始人李革都會扼腕嘆息。當(dāng)時那家小公司找到也還不算大的藥明康德做藥物化學(xué)合成外包服務(wù)，因為想省錢，它向藥明康德提出，希望免除30萬美金的外包服務(wù)費，轉(zhuǎn)而共享藥物未來1%的權(quán)益，李革沒看上這款藥物，嚴(yán)詞拒絕。

如果按收購價來算，1%的權(quán)益后來值一億美金，翻了300多倍，如果看銷售額，就更可觀了，這款“天價”丙肝藥在2014年的年銷售額120億美元，在2015年的年銷售額達150億美元。風(fēng)頭正盛時，吉利德公司也成了華爾街眼中最靚的仔，甚至有人預(yù)測它會是歷史上微軟之外，市值第二個破萬億美元大關(guān)的公司。始料未及的是，2016年后，該藥的銷售額持續(xù)下降，因為這個藥的效果太好，好到全球已經(jīng)沒有多少丙型肝炎病人，市場沒了，公司的股價也在3年內(nèi)腰斬。

更貴的細胞療法

2017年，首款CAR-T細胞療法在美國上市，它幾近治愈了一個女孩的白血病，而且臨床實驗表明即使對于很多復(fù)發(fā)難治的白血病也有很好的效果。但是，這種療法定價37.3萬美元（約240萬RMB），只需打一針，而且只能打一針。如此貴的原因除了要收回高昂的研發(fā)成本，還因為生產(chǎn)這款藥的成本也很高昂。CAR-T療法會將病人負責(zé)免疫的T細胞分離出來做基因工程改造，增強其殺傷力之后回輸?shù)襟w內(nèi)抗擊癌細胞，對生產(chǎn)質(zhì)控要求特別高。國內(nèi)首款CAR-T細胞療法阿基侖賽注射液于2021年6月獲批，定價120萬人民幣。事實上，除小分子藥物外，其他的像基因療法、細胞療法和單克隆抗體的生產(chǎn)成本都很高，而且沒有研發(fā)風(fēng)險，非常適合有錢的大公司投資和涉足，幾乎一本萬利，只要你能通過技術(shù)的手段降低生產(chǎn)成本。

藥物定制時代

2019年底，新英格蘭雜志報道了波士頓兒童醫(yī)院的一個罕見病治療案例?；純夯蜃儺愐l(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化，醫(yī)生針對她的突變基因設(shè)計了一款反義RNA藥物，糾正了基因變異導(dǎo)致的選擇性剪切錯誤。這是FDA歷史上第一次批準(zhǔn)為單個病人設(shè)計研發(fā)的藥物。這預(yù)示著藥物定制時代的到來，或?qū)φ麄€生物醫(yī)藥領(lǐng)域帶來顛覆性的沖擊。我們知道，現(xiàn)在的醫(yī)藥是強監(jiān)管的，需要做很嚴(yán)格的臨床實驗來驗證藥物的安全性和有效性。在未來的藥物定制時代，怎么樣保證安全性？怎么樣保證有效性？付費模式是不是要變？會不會引發(fā)公眾對醫(yī)療系統(tǒng)的信任危機？這一系列問題都沒有答案。

mRNA疫苗

2020年，新冠病毒席卷全球，刻不容緩，mRNA疫苗是潛在的開發(fā)周期最短的疫苗，全球只有BioNTech和Moderna兩家公司有能力開發(fā)。Moderna在沒有臨床實驗數(shù)據(jù)的情況下，快速完成了美股歷史上最大生物科技公司IPO。一個生物醫(yī)藥公司還沒有臨床數(shù)據(jù)，估值就達到幾十億美元，這放在以前是不可想象的事情，但Moderna做到了，創(chuàng)造了歷史。這得益于Moderna在mRNA領(lǐng)域持續(xù)的技術(shù)積累，在解決了穩(wěn)定性和遞送相關(guān)問題之后，開發(fā)周期短并且安全的特點被疫情無限放大。

探尋生物學(xué)的“元素周期律”

在歷史的宏大敘事中，生物醫(yī)藥總在一個不那么起眼的角落，沒有太多的波瀾壯闊，有的只是那些偶發(fā)的，些許改變了人類命運的現(xiàn)象級事件。相對于技術(shù)進步這種必然，一款好藥，一種新的治療方法的發(fā)明更具偶然色彩，具有不可復(fù)制性。不可復(fù)制的原因在于當(dāng)代的新藥開發(fā)基于的生物學(xué)功能機制研究不夠魯棒。當(dāng)代的生物學(xué)研究絕大多數(shù)只是利用還原論的思想抽絲剝繭，找到宏觀生命現(xiàn)象的微觀分子機制。

這種做法的局限在于，每個研究者都能找到特定視角下的微觀分子機制，但這些分子機制可能只是眾多相互交織的功能機制中的表象，類似于盲人摸象。當(dāng)代生物學(xué)缺乏強有力的從海量的微觀分子數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)規(guī)律，構(gòu)建對宏觀現(xiàn)象洞察的系統(tǒng)化理論，生物學(xué)也亟需類似于化學(xué)元素周期律這樣的系統(tǒng)化理論來統(tǒng)領(lǐng)。我們可能沒法預(yù)知生物學(xué)的“元素周期律”是什么，但我們可以預(yù)想它能用來干什么，其預(yù)見性和指導(dǎo)意義會在哪。相信500年后的人類看待我們當(dāng)代的生物學(xué)機制研究無異于我們看待神農(nóng)嘗百草和星象占卜。

疫苗

滅活疫苗、病毒載體疫苗、mRNA疫苗、減毒疫苗、多聯(lián)疫苗、多價疫苗

小分子

DNA編碼庫、共價抑制劑、變構(gòu)抑制劑、PPI調(diào)節(jié)劑、Protac、分子膠水

大分子

單克隆抗體、偶聯(lián)抗體、雙特異性抗體、納米抗體、Probody

基因療法

基因編輯、堿基編輯、干擾RNA、信使RNA、反義RNA、核酸適配體

細胞療法

CAR-T、通用CAR-T、CAR-NK、TCR-T

其他

噬菌體療法、溶瘤病毒、腸道菌群、生物相變

表中列舉的是當(dāng)代藥物的分類以及每一類包含的主要技術(shù)方法，其中的每一項技術(shù)即使概念不同，引起的生物學(xué)效應(yīng)不同，但它們有一個共同點，那就是都涉及到對生物大分子的結(jié)構(gòu)進行設(shè)計，進而逆轉(zhuǎn)疾病進程或防患于未然。這樣的共同點是因為生物學(xué)一個非常重要的共識是結(jié)構(gòu)決定功能。

當(dāng)然，功能反過來也篩選了結(jié)構(gòu)，因為那些沒有實現(xiàn)特定功能的結(jié)構(gòu)被自然選擇濾除了。對于仰望過星空，窺探過基因的人類來說，自然選擇算法并不高效，有時對于個體甚至是災(zāi)難的。人類生存抗?fàn)幍哪_步永不停歇，我們需要改造或設(shè)計生物大分子的能力，以此實現(xiàn)更優(yōu)的生物學(xué)功能，更好地適應(yīng)環(huán)境。

為了達成這一愿景，我們需要回答兩個問題：1）實現(xiàn)特定功能需要什么樣的結(jié)構(gòu)？2）如何優(yōu)化結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)更優(yōu)的功能？這兩個問題都沒法直接從物理學(xué)或化學(xué)層面簡單解釋，而需要生物學(xué)“元素周期律”來解答。

現(xiàn)在的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究已經(jīng)通過X射線、核磁和冷凍電鏡等技術(shù)手段解析出越來越多的具有特定生物功能的大分子結(jié)構(gòu)。值得一提的是，2020年初，冷凍電鏡解析生物大分子的分辨率可達1.2埃，也就是能區(qū)分氫原子所在位置。分辨率提高之后，冷凍電鏡在生物大分子結(jié)構(gòu)解析上相比其他方法具有不可比擬的優(yōu)勢，因為冷凍電鏡只需要將生物樣品冷凍到玻璃體的狀態(tài)，這是比晶體更接近生理的自然狀態(tài)，而且比晶體更容易制備。

在一定程度上，生物分子的三維結(jié)構(gòu)解析可以類比化學(xué)發(fā)展早期做元素的提取鑒定，冷凍電鏡作為一種顛覆性技術(shù)手段也迎來了爆發(fā)時刻，已經(jīng)在幫助快速解析越來越多接近生理狀態(tài)的生物大分子結(jié)構(gòu)。但是相對于生物大分子龐大的結(jié)構(gòu)空間，光靠實驗的手段解析生物大分子結(jié)構(gòu)還遠遠不夠。

2020年底，DeepMind利用先進的AI算法AlphaFold和龐大的算力在有著28年歷史的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測比賽中取得了第一名，得分遠遠甩開其他隊伍，被譽為AI在解決科學(xué)問題上的最重要成果。AlphaFold把人類基因組中所有的功能蛋白結(jié)構(gòu)都預(yù)測一遍，模型對其中58%的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測有比較高的置信度，說明預(yù)測結(jié)果大概率可靠，而此前人類花了60年的時間只解析出人類基因組17%的蛋白結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，AlphaFold預(yù)測的另外42%的人類基因組蛋白置信度很低，其結(jié)果依然有待通過X射線、核磁和冷凍電鏡等手段去驗證。有了AlphaFold的預(yù)測結(jié)果，這些蛋白結(jié)構(gòu)的實驗解析將變得更加容易。

如今，基礎(chǔ)實驗技術(shù)的進步給了我們海量的數(shù)據(jù)，信息技術(shù)的發(fā)展讓我們實現(xiàn)了算力自由，人工智能的爆發(fā)提供了算法保障，我們在無限地靠近生物學(xué)“元素周期率”的奧秘。但是，當(dāng)前這種只是在“吃”數(shù)據(jù)與算力的AI算法或許還不能幫我們完全揭開生物學(xué)”元素周期律“的面紗，生物學(xué)的“元素周期律”應(yīng)該像物理學(xué)和化學(xué)的基本定律一樣簡潔。所以，我們需要更優(yōu)雅的數(shù)學(xué)工具，生物大分子折疊成特定的三維結(jié)構(gòu)，或許只是一系列給定了邊界條件和初始值的微分方程的解的要求。200年后，未來的人類回望這段歷史，或許也會驚嘆現(xiàn)在的人類竟然靠著如此粗暴的算法開啟了生物醫(yī)藥的大航海時代。相信在不久的將來，我們可以像做建筑設(shè)計一樣去設(shè)計用于抗擊疾病的生物大分子。

后記

我時常會思考，新冠病毒是否會像中世紀(jì)的黑死病帶來文藝復(fù)興一樣，給社會帶來顛覆性的影響？如果會，這種影響是什么？是人類的數(shù)字化孿生，人性的進一步解放和生物技術(shù)突破倫理限制后的突飛猛進嗎？道金斯在《自私的基因》一書中以基因為主體看待生命，所有生物，包括人類，只是幫助基因擴散的載體。當(dāng)我們認(rèn)為人是目的，就好像基因認(rèn)為基因的復(fù)制是目的一樣。事實上，人可以是手段，技術(shù)遲早如同操作基因一樣操作人，你根本不需要擔(dān)心你還是不是你，你要相信，進化之后，你會是有更高級自主意識的你。